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第六代Buchwald预催化剂—默克为您提供化学品大包装及定制解决方案

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众所周知,研究人员及工艺开发人员在对实验条件进行筛选和放大过程中,常常会考虑到大包装和稳定批次的合成砌块、合成试剂以及催化剂等化学产品,因为这些因素通常决定了实验的成败与否。


默克在研发新产品,投入大规模批量生产的同时,还代理了多家知名品牌的化学产品助力完善产品线,为客户提供多元化的产品选择,“一站式”搞定大家的选品烦恼!


所以说,默克旗下有许多产品都是与业内闻名的实验室共同合作开发的,比如上述提到的合成砌块、催化剂等化学产品。


Sigma-Aldrich®品牌则协助学术研究人员,希冀于加快推动研究成果的商业化进程,缩短理论数据到实际应用间的距离。大家所熟知的Stephen Buchwald教授就是与默克长期合作的教授之一,以其为核心的Buchwald研究小组将给大家带来以下最新的研究成果。


“超能”的Buchwald研究小组


Buchwald研究小组研发了一系列高活性、多功能的联芳基膦配体和钯预催化剂,可用于形成C-C、C–N, C–O、C–F、 C–CF3和C–S键的偶联反应。

联芳基膦配体具有富电子的特性,可调性高,能拓宽催化系统的应用范围,使其具有更高的稳定性和反应活性。


另外,新系列的预催化剂在空气环境中表现出更优的湿度稳定性和热稳定性,更易于溶解于有机溶剂中。


预催化剂的使用保证了活性催化物种的有效生成,同时精确调整了配体与钯的比例。


而“超能”的Buchwald研究小组不断加大对钯催化偶联反应的研究,推出了一系列高反应活性的配体/预催化剂。


接下来,我们将极力为大家介绍第六代Buchwald预催化剂和其他值得重点关注的催化剂和配体。


Buchwald催化剂前体和配体


二烷基芳基膦配体以及由其衍生的预催化剂,通常被称为Buchwald催化剂前体和配体。这些试剂已经发展成为了钯催化中非常有价值的一类化合物,可用于一系列催化反应中。


Buchwald 催化剂前体


Buchwald催化剂前体在一系列Pd催化反应中都具有高活性,可以在温和的碱性条件下进行活化。与传统的钯催化剂相比,其在活性和稳定性方面具有更多独特的自身优势。

图 1. Buchwald催化剂前体 – 在空气中稳定、有效的活性LxPd(0)源


Buchwald 配体


图 2. 二烷基芳烃膦配体的结构特征


第一代(G1)催化剂前体在碱性条件下去质子化就能够生成活性Pd(0)类,并且所得到的催化剂活性非常高。即使是在-40 °C的低温下,依然能发生多种交叉偶联反应。


第二代(G2)催化剂前体则是以联苯配体取代了(G1)复合物中的苯乙胺骨架。这一改进,使得研究人员在室温下使用弱磷酸盐或碳酸盐,就能够生成活性Pd类。第二代(G2)催化剂明显更有助于加快其他交叉偶联反应中大量的Suzuki-Miyaura偶联。


第三代(G3) 催化剂前体的通用性相较于前两者是最强的,可高度溶解于多种常用有机溶剂,能够容纳大量配体,如BrettPhos家族,其在溶液中的效力也显著延长。


在某些特殊情况下,咔唑离去基团可能会抑制催化反应。为避免这类问题发生,Buchwald团队通过对联苯骨架上的氨基进行甲基化,在G3催化剂前体的基础上,制备出了G4催化剂前体。其在交叉偶联反应中具有更高的溶解性,同时也保留了G3催化剂卓越的催化活性。


说到这里,不得不提到本文的“重头戏”——第六代Buchwald预催化剂。


第六代Buchwald预催化剂


第六代Buchwald预催化剂是Pd的氧化加成产物,可以在室内常温下长期保存。同时在许多偶联反应中,诸如C-N、C-O、C-F和C-S的构建,都具有很高的反应活性[1,2]

因此,相比于前几代环钯预催化剂,第六代Buchwald预催化剂是一种更不错的选择。

tBuBrettPhos Pd G6 bromide

货号:912646

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/912646?lang=zh&region=CN


tBuBrettPhos Pd G6 TES

货号:912883

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/912883?lang=zh&region=CN


AlPhos Pd G6 OTf

货号:916455

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/916455?lang=zh&region=CN


AlPhos Pd G6 Br

货号:915602

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/915602?lang=zh&region=CN


AdBrettPhos Pd G6 Br

货号:915378

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/915378?lang=zh&region=CN


那么,第六代Buchwald预催化剂适用于哪些反应中呢?


(一)用于C-F键的构建


Buchwald小组首先将G6的预催化剂用于C−F键的构建反应,他们研究发现这类催化剂具有很高的底物普适性。


之后,又进一步对反应的机理进行了详细的探讨,发现——使用G6预催化剂可以促进交叉偶联反应产物的纯化,原因是其在反应中产生的副产物可以很容易去除。


Buchwald小组还设计了一个OAC键来连接三甲基硅烷基乙酯(TMSE)与氟反应,发生裂解,并释放相应的羧酸盐,这样更容易分离,得到所需要的产品。


P1= AlPhos Pd G6 Br 货号:915602

P2= AlPhos Pd G6 OTf 货号:916455

图3:第六代Buchwald预催化剂用于C-F键的构建


(二)用于C-N键的构建


根据之前的报道,Buchwald小组使用了t-BuBrettPhos作为配体的预催化剂,构建了C−O和C−N的交叉偶联反应。


本文作者在温和反应条件下,借助第六代的P3预催化剂,首次实现了手性氨基酸酯的N-芳基化反应,凭借优良的收率和高匹配性得到相应的芳基化产物。

P3=  tBuBrettPhos Pd G6 TES 货号:912883

图4:第六代Buchwald预催化剂用于C-N键的构建


(三)用于C-O键的构建


P3= tBuBrettPhos Pd G6 TES 货号:912883

图5:第六代Buchwald预催化剂用于C-O键的构建


(四)用于C-S键的构建


Buchwald小组在另一份研究中也提到了使用第六代预催化剂催化脂肪族和芳香族硫醇构建C-S键的反应效果。


首先,各类脂肪族硫醇可以在该催化剂的作用下,以温和的反应条件,有效地与芳基或杂芳基发生偶联反应,并且具有较高的官能团容忍性。五元环和六元环的杂环亲电试剂,包括氮杂吲哚 (2f)、噻吩 (2h)、苯并噻唑 (2i)、吡唑 (2j)、噻唑 (2l) 和喹啉 (2o),都能以很高的转化率发生C-S键的交叉偶联反应。


值得注意的是——当底物上有质子性的取代基时,在该催化体系中也能耐受,包括苯酚 (2b)、一级苯胺 (2c)、羧酸 (2e, 2l)、脂肪族醇 (2k, 2m)、酰胺 (2n) 和磺胺类药 (2g),没有发生竞争C−N或C−O副反应;当底物在叔丁醇中的溶解性较差时,使用四氢呋喃作为溶剂或者助溶剂,可以得到更多的产物 (例如2f, 2k)。

P2=

P4= tBuBrettPhos Pd G6 TES 货号:912883

图6:第六代Buchwald预催化剂用于C-S键的构建


以上就是来自Stephen Buchwald教授小组的研究成果,第六代Buchwald预催化剂的生产将加快您的研究进程。


默克善于发现具有研究意义的产品,并助力科学家们实现商业化,从实验室到工业大批量生产,默克可以提供包括Buchwald预催化剂在内的2000多种催化剂、预催化剂、配体和金属前体以及50000+的化学合成试剂合成砌块并在此基础上提供定制包装和大包装服务。


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各个领域的科学家们——无论是在学术界、还是在医学界,抑或是工业界,他们的使命都是把他们的研究成果和标准化解决方案呈现给世界,而默克的职责就是坚定不移地为科学家们提供更合适、可靠的产品。


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参考文献

[1] Org. Lett., 2017, 19, 2853−2856

[2] ACS Catal., 2019, 9, 6461−6466


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