当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 中科院上海有机所肖吉昌研究员课题组近年来工作概览

中科院上海有机所肖吉昌研究员课题组近年来工作概览

肖吉昌,中国科学院上海有机化学研究所研究员,博士生导师。2003年于中科院上海有机所获得博士学位,师从有机化学家陈庆云院士,随后加入美国爱达荷大学Jean'ne M. Shreeve教授课题组进行博士后研究,2005年回到上海有机所工作。目前研究兴趣主要包括新型含氟试剂及反应、含氟功能材料、含氟药物活性分子、溶剂萃取等。已发表论文140多篇,获授权专利20项。

肖吉昌研究员


本文介绍肖吉昌课题组近年来在新型含氟试剂及反应方面的主要工作。


一、从反应中间体而来的试剂——二氟烯基化及相关反应


早在上世纪六十年代,S. A. Fuqua和D. J. Burton等人就用ClCF2CO2Na实现了醛、酮的Wittig二氟烯基化,该反应存在两种可能的反应机理(图1,path I和path II),长期以来都未能明确。肖吉昌课题组通过对该反应的深入研究,合成出了其关键反应中间体——Ph3P+CF2CO2-(PDFA),证实了该反应机理,并实现了这一中间体公斤级的制备。由于PDFA通过简单加热就可“脱羧产生叶立德”,使得PDFA成了一个非常高效的二氟烯基化试剂(图1)。

图1. Wittig二氟烯基化反应机理及二氟烯基化试剂的制备


PDFA在酸性条件下很容易转化成二氟甲基鏻盐,Ph3P+CF2H X-,该二氟甲基鏻盐也是一个较好的叶立德前体,可以在DBU等碱的作用下“拔氢产生叶立德”、从而发生Wittig二氟烯基化(图2,path I)。意外的是,如果以碳酸铯作碱,并未发生预期的Wittig反应,生成的却是二氟甲基化产物(图2,path II)。机理研究表明,碳酸铯并没有像DBU那样去拔氢、而是碳酸根中的氧去进攻鏻盐中的磷,发生的是亲核二氟甲基化。这是鏻盐一种新的反应性能,在此基础上,他们还实现了各种醛、酮和亚胺的亲核芳基化及杂芳基化(Nat. Commun., 2016, 7, 10337)。

图2. 二氟烯基化vs.二氟甲基化——鏻盐的特殊反应性能


二、反应中间体的转化——二氟卡宾试剂及反应


肖吉昌课题组发现,PDFA脱羧后产生的叶立德,很容易发生P-C键断裂,转化成二氟卡宾。理论计算表明:从这个磷叶立德到二氟卡宾只需翻越9.27 kcal/mol的能垒,转化非常容易。PDFA可以发生那些经典的二氟卡宾反应,如:二氟环丙烷化、二氟环丙烯化,对O-H、S-H、N-H键的插入等(图3)。所以,PDFA不仅是高效的二氟烯基化试剂,而且也能成为很好的二氟卡宾试剂。与其它二氟卡宾试剂不同的是:PDFA在温和加热条件下即可释放二氟卡宾,且不需要外加任何添加剂或碱。

图3. 从叶立德到卡宾的转化及经典的二氟卡宾反应


通过对PDFA反应性能的深入研究,他们发现了一些新颖的二氟卡宾反应:


1. 二氟卡宾与硫元素反应——三氟甲硫基化及其18F标记


已有研究结果表明:二氟卡宾与氟离子结合成三氟甲基负离子后、可以与单质硫反应产生三氟甲硫基负离子(图4, [a]),进而实现三氟甲硫基化。基于这样的认识,肖吉昌课题组发现,由PDFA产生的二氟卡宾确实能与氟离子和硫反应,实现卤代烷的三氟甲硫基化(图4, [b])。该反应速度非常快、且需外加氟离子,他们与哈佛医学院的Steven H. Liang合作,将该策略成功应用于18F标记,实现了首例18F标记的三氟甲硫基化(图4, [c])(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13236-13240)。

图4. 源于二氟卡宾的三氟甲硫基化


然而,进一步的机理研究表明,从PDFA产生的二氟卡宾并不是先结合氟离子成三氟甲基负离子(图5,path I)、而是先与硫反应生成硫代碳酰氟(图5,path II),然后再结合氟离子形成三氟甲硫基负离子。这个反应展现了二氟卡宾一类新的反应性能,可望发展成一种制备硫代碳酰氟的简便方法。这样产生的三氟甲硫基负离子可以很好地实现α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化,也同样发展成了一种高效的18F标记方法。基于18F标记在PET(正电子发射断层扫描)技术中的重要性,PDFA这一新的二氟卡宾试剂有望应用于PET医学影像诊断试剂的研发(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3196-3200)。

图5. 三氟甲硫基化反应机理及二氟卡宾与硫的反应


硫代碳酰氟是含氟药物分子合成中一种很有用的含氟砌块,但是其制备非常困难。肖吉昌课题组在发现PDFA与单质硫作用生成硫代碳酰氟的反应后,进一步研究了其反应性能。他们发现,硫代碳酰氟可以与各种各样的胺发生反应,分别得到硫代氟甲酰胺(可进一步转化为三氟甲基胺)、异硫氰和二氟甲硫基取代的芳香杂环(图6)。反应温和高效,硫代碳酰氟在反应体系中现场产生、现场转化,有效避免了单独制备和分离硫代碳酰氟所带来的不便(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16669-16673)。

图6. 硫代碳酰氟与胺的反应


2. 二氟卡宾与氧元素反应——三氟甲氧基化及其18O标记


二氟卡宾能与单质硫反应生成硫代碳酰氟,但并不能类似地与同一主族的氧气反应生成碳酰氟,肖吉昌课题组发现,二氟卡宾可以和二苯基亚砜中的氧反应产生碳酰氟。考虑到碳酰氟较高的反应活性,他们同样通过外加氟离子、将体系中的碳酰氟现场转化成三氟甲氧基负离子,实现了苄基及烷基卤化物的三氟甲氧基化(图7)。三氟甲氧基是很多药物和功能材料分子的重要结构单元,该反应提供了一种高效合成三氟甲氧基分子的方法。与其它方法不同的是,他们这里的三氟甲氧基是现场构建而成,非常适合于进行同位素标记,基于18O-标记在蛋白质组学等领域的应用,他们高效地实现了18O-标记的三氟甲氧基化(Nat. Commun., 2019, 10, 5362)。

图7. 二氟卡宾与氧的反应及三氟甲氧基化


3. 二氟卡宾与氮元素反应——氰基/二氟甲基化


肖吉昌课题组发现,除硫和氧外,二氟卡宾也能与合适的氮源如氨基钠或氨气作用、产生氰根离子,他们利用这一过程实现了光催化下烯烃的氰基/二氟甲基化(图8)。反应中PDFA既作为二氟卡宾试剂提供CN-的碳源、又可捕获质子产生HCF2•自由基,实现了光催化和过渡金属催化的协同进行(Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6079-6083)。

图8. 二氟卡宾与氮的反应及氰基/二氟甲基化


肖吉昌研究员课题组


导师介绍

肖吉昌

https://www.x-mol.com/university/faculty/15616

http://www.fluorinelab.ac.cn/ketizu.jsp?name=%E8%82%96%E5%90%89%E6%98%8C    


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

ERIS期刊投稿
欢迎阅读创刊号
自然职场,为您触达千万科研人才
spring&清华大学出版社
城市可持续发展前沿研究专辑
Springer 纳米技术权威期刊征稿
全球视野覆盖
施普林格·自然新
chemistry
物理学研究前沿热点精选期刊推荐
自然职位线上招聘会
欢迎报名注册2020量子在线大会
化学领域亟待解决的问题
材料学研究精选新
GIANT
ACS ES&T Engineering
ACS ES&T Water
屿渡论文,编辑服务
ACS Publications填问卷
阿拉丁试剂right
苏州大学
林亮
南方科技大学
朱守非
内蒙古大学
杨小会
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
上海纽约大学
浙江大学
廖矿标
天合科研
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug