光促进铜催化的唑类化合物的对映选择性烷基化- X-MOL资讯

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光促进铜催化的唑类化合物的对映选择性烷基化

作者：X-MOL 2020-10-28

烷基化杂芳族化合物是一类重要的有机分子，广泛应用于生物、制药和材料领域中。目前，构建烷基化杂芳族化合物主要是通过以下几种方法：傅氏烷基化、Minisci-型自由基加成和金属催化烯烃的加氢杂芳基化。近年来，使用碳卤化物对杂环化合物的酸性C-H键直接进行芳基化、烯基化和炔基化取得了重大进展。然而，使用烷基卤化物对杂环化合物的酸性C-H键直接进行烷基化则极具挑战性，特别是烷基带有β-H。除β-H消除外，杂芳烃烷基化反应还伴随原位脱卤和自身偶联等副反应。因此，要想实现杂芳族化合物的不对称烷基化也是一项艰巨的任务。

近日，上海有机所张国柱教授课题组报道了在光促进的低温条件下铜同手性咔唑双噁唑啉配体催化的唑类化合物的对映选择性烷基化。该反应条件温和、底物范围广、官能团兼容性好。机理研究表明，唑类化合物在碱的作用下与铜和手性配体形成一价铜配合物，该配合物在蓝光照射下转移一个电子给苄溴，生成二价铜配合物和苄溴自由基，之后两者结合为三价铜配合物，后者发生还原消除生成手性的唑类烷基化产物。相关研究结果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 期刊上。与此同时，南方科技大学刘心元教授课题组报道了铜（I）/手性金鸡纳生物碱衍生的配体催化的1,3,4-恶二唑的不对称烷基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009527）。

在最优条件下，作者首先对苄溴的底物范围进行了考察。F、Cl、CF₃、烯基等官能团均具有良好的耐受性，并且含芳杂环类的苄溴也是良好的底物。大位阻的萘环和邻甲基取代的苄溴均能得到较高的ee值。然而，OMe和CN取代的苄溴、OTBS和醚类烷基取代的苄溴以及非活化的苄溴在此反应条件下不兼容。

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图1. 苄溴的底物拓展

随后，作者拓展了唑类化合物的底物范围。多种官能团（如F、OMe、CO₂Et）取代的噁唑类化合物均具有良好的兼容性。大位阻和给电子取代的噁唑类底物趋向于同大位阻的苄溴反应，以较高的ee值得到目标产物。此外，苯并噻唑也可以在此条件下同苄溴进行偶联，得到不对称烷基化产物。然而，噻吩、5-甲基噻唑以及苯并咪唑在此条件下均不反应。

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图2. 唑类化合物的底物拓展

接下来，作者对反应机理进行了研究。氘代实验表明噁唑类底物的2位的C-H键在叔丁醇锂的作用下发生锂化生成[Li⁺oxazole^-]，然后与Cu^I进行转金属化生成[LCu^I-oxazole]^-Li⁺。并且与氯（环丙基）甲基苯的反应只生成了开环的产物，进一步证明自由基参与了反应过程。

另外，紫外实验表明原位生成的[LCu^I-oxazole]^-Li⁺和[LCu^I]在400-500 nm范围内有吸收。并且Stern-Volmer实验表明[LCu^I-oxazole]^-Li⁺和[LCu^I]的激发态被1-溴乙基苯淬灭的速率分别为47 mM^-1和8.8 mM^-1，前者大于后者。因此推测出[LCu^I-oxazole]^-Li⁺是蓝光照射下的光活性中间体。量子产率实验（Φ= 0.43%）表明反应过程中没有自由基链过程。

基于以上实验，作者提出了以下可能的反应机理。在碱的参与下，Cu^I和配体首先生成[LCu^I]配合物。它同[Li⁺azole^-]发生转金属化生成[LCu^I-oxazole]^-Li⁺中间体。此中间体在蓝光照射下转移一个电子给1-溴乙基苯，生成[LCu^II-oxazole]、苄基自由基和LiBr。随后，[LCu^II-oxazole]同苄基自由基进行对映选择性的自由基捕获过程生成中间体E，经还原消除便得到了光学纯的苄基噁唑类化合物。