CCS Chemistry | 硝基甲烷——亲电氟化试剂活化的秘密

摘要：北京大学药学院焦宁/宋颂团队报道了硝基甲烷促进的亲电氟化反应，高效实现了烯烃的分子间氟胺化、氟叠氮化、氟醚化等多种氟官能团化反应和芳香化合物的氟化反应，为有机氟化物的合成提供了新方法。该研究表明硝基甲烷作为高效的路易斯碱活化亲电氟化试剂，并能稳定碳正离子中间体，是氟化反应成功转化的关键。

氟原子作为药物分子中关键的功能调节剂，存在于35%以上的临床II/III期在研化学药物和50%以上被誉为“重磅炸弹“的化学药物中（Chem. Rev. 2018, 118, 3887）。因此，如何简洁高效地制备有机氟化物成为了近年来有机合成方法学的研究热点。在诸多合成方法中，富电子不饱和化合物（如芳烃和烯烃）的亲电氟化反应是一种可靠的策略。其中，亲电氟化试剂对反应性和选择性起到了关键的作用（Chem. Rev. 2015, 115, 9073，图1 A）。尽管氟气（F₂）是最常见的试剂，但其危险性、毒性和腐蚀性使其使用不方便。其它氟化试剂[三氟甲基次氟酸酯（CF₃OF）、次氟酸（HOF）和二氟化氙（XeF₂）等]反应活性过高，不易制备，导致了反应选择性和实用性较差，在有机合成中的应用受限。稳定实用的 Selectfluor和NFSI同上述氟化试剂相比，稳定性好，毒性和腐蚀性低，因此是理想的亲电氟化试剂；然而，它们的弱亲电性往往会导致在一些氟化反应中活性不足。因此，诸如过渡金属催化、高价碘试剂、相转移催化等策略被广泛用于Selectfluor或NFSI参与的亲电氟化反应当中（图1 B）。然而，这些策略系统往往只能适用于某一种类型的氟化反应，缺乏在多种有机反应中的普适性。因此，发展一种新颖的亲电氟化试剂的活化方式，来实现多种类型的氟化反应具有重要的研究意义和应用价值。

图1

路易斯碱在近年来广泛被用于N-卤代丁二酰亚胺（NXS）等亲电卤化试剂的活化中，由此作者推测路易斯碱有可能活化亲电氟化试剂。但是，大多数的路易斯碱以低价的氮、磷或硫中心为活性位点，亲电氟化试剂的强氧化性很可能会直接氧化这些路易斯碱。基于课题组前期关于氧中心路易斯碱（Nat. Catal. 2020, 3, 107.）和硝基甲烷（Science 2020, 367, 281.）的研究，作者猜测常用的溶剂硝基甲烷有可能作为氧中心的路易斯碱来活化亲电氟化试剂。此外，由于其高介电常数（ε = 36.16）的性质，硝基甲烷还可以用作碳正离子的稳定剂来避免中间体可能的副反应。

基于上述假设，作者首先使用Selectfluor作为亲电氟化试剂，叠氮化钠（NaN₃）作为亲核试剂尝试了苯乙烯类化合物的氟叠氮化反应。经过详细的条件优化，作者发现：反应在除了硝基甲烷以外的溶剂中均不能发生，且碱性添加剂对于反应具有一定的促进作用，多种苯乙烯类的底物能够以很好的收率和区域选择性实现氟叠氮化反应（图2 A）。随后，使用NFSI作为亲电氟化试剂和胺化试剂，作者进一步探索了苯乙烯类化合物的氟胺化反应，反应同样只有硝基甲烷作为溶剂时才能发生，多种苯乙烯类的底物能够以较好的收率和区域选择性实现氟胺化反应（图2 B）。令人欣喜的是，该反应系统能够兼容不同种类的亲核试剂，包括水、醇类、磺酰胺甚至是极具挑战性的羧酸类化合物，从而实现氟羟化、氟醚化、氟酯化等多种分子间氟官能团化反应（图2 C）。值得一提的是，该反应系统还能够实现芳香化合物的氟化反应和一些药物分子的后期氟化修饰（图2 D）。通过一系列的机理实验，作者确证了硝基甲烷作为一种路易斯碱实现亲电氟化试剂的活化。

图2

综上所述，作者发展了一种普适的亲电氟化反应方法，基于硝基甲烷对亲电氟化试剂的活化作用，实现了多种亲电氟化反应。温和的反应条件、简单易得的反应试剂及高区域选择性使得该反应非常具有吸引力。这个方法拓展了硝基甲烷在有机合成中的新应用，也为多种有机氟化物的合成提供了新方法。这项研究得到了国家自然科学基金委、国家重大新药创制专项、南京大学医药生物技术国家重点实验室开放基金的资助。该研究工作以Communication的形式发表在CCS Chemistry，并在官网“Just Published”栏目上线。

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文章详情：

Nitromethane-Enabled Fluorination of Styrenes and Arenes

Weijin Wang , Tongyu Huo , Xinyi Zhao , Qixue Qin , Yujie Liang , Song Song*, Guosheng Liu & Ning Jiao*

Citation：CCS Chem. 2020, 2, 566–575

文章链接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.020.202000172  

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