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南京工业大学冯超教授课题组近期工作概览

冯超,南京工业大学教授、博士生导师。2008-2012年就读于新加坡南洋理工大学,获博士学位,师从罗德平教授;2012-2016年在罗德平教授课题组开展博士后研究工作,致力于碳氢键官能化反应的研究;2016年全职加入南京工业大学先进化学制造研究院开展独立研究工作,以发展具有潜在药用价值和生物活性潜质基本骨架的构建方法为导向开展系统的科学研究,主要研究方向为氟化学以及可见光氧化还原催化领域,研究成果发表于J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun. 等国际高水平期刊上,2018年荣获Thieme Chemistry Journal Award。

冯超教授


冯超教授在含氟化合物合成新方法及可见光氧化还原催化不饱和体系双官能化方面取得了一系列成果,本文对这些成果概览如下。


(一)含氟化合物合成新方法


1. 氟离子亲核加成诱导的氟化双官能团化反应


三氟甲基由于其独特的理化性质在药物化学、材料化学领域有着广泛的应用。而苄位C(sp3)–CF3键的构建过程中,以往报道的方法(比如苄基卤代物的交叉偶联反应、α–三氟甲基苄醇的Friedel–Crafts反应、苄位C–H键的直接三氟甲基化等)会出现底物范围受限或者需要使用敏感的偶联试剂等问题,使得其应用受到较大限制。冯超教授团队首次提出了NAAA (Nucleophilic Addition Induced Allylic Alkylation) 这一新的反应策略,实现了由氟负离子亲核加成诱导的偕二氟烯烃烯丙基烷基化反应,通过一步反应选择性生成C–F/C–C键(图1a)。利用氟离子进攻偕二氟烯烃原位形成的碳负离子中间体,结合钯催化烯丙基化,实现了三氟甲基α位的官能化,构建了一系列高烯丙基三氟甲烷骨架,相关结果发表在《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15869)。

图1. 基于氟离子亲核加成诱导的偕二氟烯烃氟化双官能团化反应


在此基础上,冯超教授团队进一步发展了基于氟负离子亲核加成的钯催化偕二氟烯烃氟芳化反应。该反应通过原位生成α–三氟甲基银中间体与芳基钯中间体的转金属化/还原消除实现了碳碳键构建,为芳基三氟甲基甲烷类骨架的合成提供了新的有效途径(图1b),相关成果发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9872)。


此外,为了进一步拓展NAAA策略的应用范围,冯超教授团队利用可见光氧化还原催化体系实现了惰性富电子偕二氟烯烃的氟烯丙基化反应。该反应通过单电子氧化将富电子底物转化为缺电子的芳基自由基正离子中间体,实现了惰性底物的活化,从而促进了氟离子的亲核加成,并通过分子内电子转移形成相对稳定的α-三氟甲基碳自由基中间体,进而发生后续的自由基官能团化反应(图2),相关结果发表于《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 3918)。

图2. 单电子氧化促进惰性偕二氟烯烃亲核氟化双官能化反应


2. 多氟有机化合物的选择性C-F键官能化研究


单氟烯烃类化合物由于其自身静电特性与构型可控性一直被用作很好的肽键的模拟替代品,另外加之其对酶降解的抵抗性使得其在药物化学及新药研发领域发挥了越来越重要的作用。冯超教授团队利用铑催化的碳氢键官能化策略,一步实现了芳香烃/杂环芳烃底物与偕二氟烯烃的立体选择性单氟烯烃化反应。该工作首次建立了二氟烯烃参与的铑催化碳氢键活化反应模式(图3),相关成果发表在《自然•通讯》(Nat. Commun., 2015, 6, 7472)。该研究不仅为药物研究工作者提供了合成官能化含氟烯烃的新方法,同时也启发性地为过渡金属催化碳氢键活化领域提供了更多可能的反应模式。

图3. 过渡金属催化的碳氟/碳氢键活化反应


3. 氟效应调控的C–H官能化反应


氟原子的存在对有机化合物反应性质会产生很大的影响,因此含氟化合物的官能化反应经常显示出显著区别于非氟代化合物的特征,基于这样的“氟效应”,冯超教授团队发展了α,α-二氟亚甲基炔烃参与的[4+1]环化反应以及炔烃氢芳基化-Lossen重排反应,为方便快捷地合成含有季碳中心的多取代异吲哚啉酮类化合物及含氟2-烯基苯胺类衍生物提供了新的方法(图4),相关结果发表在《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1762)与《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14918)。

图4. 涉及C-H键活化的氧化还原中性[4+1]环化反应及氢芳化反应


(二)可见光促进的不饱和体系双官能化反应


1. 可见光促进的非活化烯烃碳胺化反应


烯烃的碳胺化反应由于可以快速合成一系列含氮杂环化合物或具有重要用途的胺类化合物尤其受到化学工作者的关注,但已有方法通常需要利用活化的烯烃原料或额外的导向基团作为辅助。冯超教授团队基于A/GTRA策略成功设计并实现了以O-乙烯基羟胺类化合物同时作为氮、氧供体进行的非活化烯烃的分子间碳胺化反应。借助可见光促进的自由基链式反应,构建了一系列γ-胺基酮类化合物(图5),相关成果发表于《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 10695)。

图5. 可见光促进的非活化烯烃碳胺化反应


2. 可见光促进的非活化环丙烷开环胺氧化反应


环丙烷较大的环张力使得此类化合物可以经开环官能反应制备结构多样的有机骨架,这也使得环丙烷类化合物成为现代有机化学中重要的合成砌块,但三元环开环通常需要特定取代基进行活化,冯超教授团队报道了可见光光氧化还原催化的芳基环丙烷的开环胺氧化反应。芳基环丙烷经激发态光催化剂的单电子氧化可生成芳基自由基正离子中间体进而活化环丙烷骨架,随后该中间体在亲核试剂进攻下能够实现选择性开环及后续的官能化反应。该反应不但为β-胺基酮类化合物合成提供了一种有效的方法,也为环丙烷的开环官能化提供了全新的思路(图6),相关成果发表在《自然•通讯》(Nat. Commun., 2019, 10, 5242)。

图6. 可见光促进的非活化环丙烷开环胺氧化反应


3. 金催化联烯酸酯的区域/立体选择性氟芳基化反应


在偕二氟烯烃氟离子亲核加成诱导官能团化研究的基础上,冯超教授团队进一步实现了非氟代不饱和体系联烯酸酯的氟化双官能团化反应。该方法利用路易斯碱性导向基团促进与高价芳基金中间体活化协同作用模式,成功实现了联烯酸酯的高区域及立体选择性的氟芳化反应,为β-氟烷基肉桂酸酯类化合物的合成提供了一种快速高效的途径。此外,廉价亲核性氟源的使用,温和的反应条件,以及含氟季碳中心的快速构建也显示出该方法优点(图7),相关成果发表于《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 5242)。

图7. 联烯酸酯的区域/立体选择性氟芳基化反应


冯超教授课题组欢迎有志于科研,并对其研究方向感兴趣的同学联系报考硕士/博士研究生以及应聘博士后岗位。

冯超教授课题组


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