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陈应春、欧阳勤团队Nature Chem.:小分子胺催化,一种底物三种反应模式

近些年来,由于操作方便、毒性低、环境危害较小,小分子催化越来越引起人们的关注,并且在众多不对称催化反应如不对称环加成反应中发挥着重要的作用。尽管目前[4+2]、[3+2]、[2+2]和[3+3]环加成反应已经通过各种活化模式实现,然而该领域长期存在的挑战之一就是实现不寻常的环加成反应。另外,从一套底物出发,在类似的催化条件下通过不同的调控方式来实现高区域选择性和化学选择性的环加成反应,高效地构建多种环状结构骨架,也是化学家一直努力想要追求的目标。最近,四川大学华西药学院陈应春教授和第三军医大学欧阳勤教授等人通过调控不同的小分子添加剂和底物,实现了环状烯酮的分子间[6+2]、[4+2]和[2+2]不对称环加成反应,三种环加成反应都表现出优异的区域选择性和立体选择性。该工作发表在Nature Chemistry 上,第一作者是四川大学博士三年级学生周志

周志(左)、欧阳勤副教授(中)和陈应春教授(右)。图片来源:四川大学


富烯是一类含有环外双键的共轭骨架,可广泛参与多种形式的区域选择性环加成反应。早在30年前,Houk教授就通过HOMO活化的烯胺中间体实现了富烯类底物分子内的[6+2]环加成反应J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5308)。2011年,Hayashi和Uchimaru利用修饰的脯氨醇硅醚作小分子催化剂与底物原位生成烯胺的策略实现了第一例富烯类底物分子内的不对称[6+2]环加成反应,ee值高达99%(Scheme 1a, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 20175)。Hong等人以6-氨基富烯和马来酸酐作底物,实现了一例非手性的分子间[6+2]环加成反应(Scheme 1b, Org. Lett., 2002, 4 , 2249)。然而,富烯类底物分子间的不对称[6+2]环加成反应一直都没有实现,直到这篇Nature Chemistry 工作出来。作者基于对前人研究的深刻思考,认识到通过手性一级胺形成烯胺来升高HOMO轨道是非常有效的策略。在伯胺的催化下,通过原位生成的4-氨基富烯中间体与活化的烯烃反应,首先实现了不对称[6+2]环加成。接着通过对底物的调控,也实现了不对称[2+2]环加成反应。最后,通过一种让人意想不到的胺与硫共催化的方式实现了不对称[4+2]环加成反应(Scheme 1c)。

Scheme 1. 基于富烯的[6+2]环加成反应过去的报道以及本文研究工作。图片来源:Nature Chem.


在对条件优化中,作者发现使用胺C1-C3作催化剂,邻羟基苯甲酸A1作添加剂可实现分子间的区域选择性[6+2]反应。随后,作者首先对[6+2]环加成反应的底物范围进行了研究(Scheme 2)。从图中可以看出,通过选择催化剂C1-C3,该反应可以得到很顺利地进行。多种官能团如MOM、Cl、Br、CN、NO2等都能得到很好的兼容,底物适用范围很广。反应产率高,区域选择性、非对映和对映选择性都非常好。

Scheme 2. 不对称的[6+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.


在对[6+2]反应中酸性添加剂的筛选过程中,作者意外地发现当使用邻巯基苯甲酸作添加剂时,能以优秀的反应活性和立体选择性得到完全不同区域选择性的[4+2]环化产物4a。通过将1aA2预先处理得到中间体5,而后加入2a和催化剂C2,反应以近似的产率和立体选择性得到产物4a(Scheme 3a)。另外,通过高分辨质谱实验证明体系中含有1a2aC2A2共同作用的物种(Scheme 3b)。这些实验证明了[4+2]环化反应是由C2A2共同催化实现的。

Scheme 3. 偶然发现的不对称的[4+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.


而后,作者对[4+2]环化反应的底物范围进行了扩展。与[6+2]反应类似,产率、非对映和对映选择性都非常好(Scheme 4)。

Scheme 4. 不对称的[4+2]环加成反应的底物扩展。图片来源:Nature Chem.


丙烯酸酯类底物6也可以作为活化的烯烃与1发生[4+2]反应,结果都非常好。

Scheme 5. 基于丙烯酸酯类底物的不对称的[4+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.


在前言部分我们提到,通过小分子胺与酮作用,可以升高HOMO轨道能量。因此,在理论上4-氨基富烯中间体的β,γ位的C=C双键是有可能与合适的活化烯烃发生[2+2]环加成反应。通过对烯烃底物的筛选,作者发现使用马来酰亚胺类底物作2π体系,可以发生该反应。除了吸电子的芳环体系外(Entry 3),其他类型的底物都可以得到很好的结果。通过DFT计算表明,该β,γ-区域选择性[2+2]反应是通过ipso,γ-区域选择性的[4+2]环加成/串联重排反应实现的,与上述[6+2]反应机理方面也有较大的差别。作者在串联一步过氧化、加氢还原后,能以很高的选择性得到环内酯的结构(Scheme 6)。

Scheme 6. 不对称的[2+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.


—— 总结 ——


在该工作中,作者分别通过对不同添加剂与底物的调控,从同种底物出发,成功实现了不对称的分子间[6+2]、[4+2]与[2+2]环加成反应。其中,[4+2]环加成涉及一种新颖的小分子胺与硫的共催化模式,为有机合成提供了新的有效手段。该类型环化反应操作方便,产率高,非对映选择性和对映选择性都非常好,而且条件温和,官能团兼容性好,具有很广阔的应用前景。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Switchable regioselectivity in amine-catalysed asymmetric cycloadditions

Nature Chem., 2017, DOI:10.1038/nchem.2698


(本文由ChemHP供稿)


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