上科大杨晓瑜课题组Angew：手性磷酸催化芳胺的N-胺化反应实现无保护BINAM及NOBIN类化合物的通用动力学拆分

联芳基轴手性化合物广泛存在于具有生理活性的小分子以及天然产物中，并且其在不对称催化领域有些广泛的应用，特别是一些官能团化的联芳基轴手性化合物被广泛用于手性配体和手性催化剂的开发，例如1,1'-联萘二酚（BINOL）、1,1'-联萘二胺（BINAM）和2-氨基2'-羟基-1,1'-联萘（NOBIN）等。然而，与具有众多不对称催化合成途径的BINOL类化合物相比，通过不对称催化方法合成BINAM及NOBIN类化合物的发展仍较为缓慢。动力学拆分是获得手性化合物一种可靠、实用的方法，虽然已有一些不对称催化方法可以实现BINAM和NOBIN类化合物的动力学拆分，但是这些方法仍存在两个限制：1）目前发展的BINAM和NOBIN类底物动力学拆分方法都需要底物具有一个或多个保护基，这无疑增加了不必要的操作步骤；2）目前发展的方法都仅能实现BINAM或NOBIN的动力学拆分，还没有一种通用的方法可以实现这两类不同轴手性化合物的高效动力学拆分。

上海科技大学杨晓瑜教授（点击查看介绍）课题组近期致力于利用手性Brønsted酸催化剂研究苯胺类衍生物与偶氮二甲酸酯的新型不对称催化反应。此前，该课题组通过使用手性磷酸催化苯胺和苯酚的不对称对位-胺化反应，实现了具有轴手性的联芳基二胺及联芳基氨基醇衍生物的不对称合成（图1a, iScience, 2019, 22, 195-205）。之后，课题组又通过手性磷酸催化取代的1,3-苯二胺直接不对称对位-胺化反应，构建了一类构型稳定的非联芳基N-C轴手性产物，并用于发展新型的手性苯胺催化剂（图1b, Chem. Commun., 2020, 56, 6201-6204）。

图1. 杨晓瑜团队前期对手性磷酸催化苯胺衍生物的不对称胺化反应的研究成果

近日，杨晓瑜课题组报道了通过手性磷酸催化消旋的BINAM及NOBIN类底物与偶氮二甲酸酯的不对称直接N-胺化反应生成三氮烷衍生物，实现了无保护基的BINAM和NOBIN类底物的高效动力学拆分，相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

作者首先对N-Ts保护的BINAM（1a，图2）进行了拆分研究，在手性磷酸催化剂（Cat A）催化下可以利用偶氮二甲酸二苄酯实现对消旋1a的高效动力学拆分，同时以高对映选择性得到N-Ts保护的手性联萘二胺(S)-1a以及相应的手性联萘三氮烷产物3a。随后作者对常见的保护基进行了研究（图2），发现该反应对于各种常见的保护基都能很好地兼容，在标准条件下均能以优异的动力学拆分效率得到手性的联萘二胺(S)-1及相应的三氮烷产物3。

图2. N-保护BINAM类底物的动力学拆分

之后，作者又将该策略拓展到无保护基的BINAM类底物上（图3）。但当作者使用BINAM（4a）进行反应研究时发现，该反应体系除生成所期望的三氮烷产物（5a）之外，还分离到双-三氮烷产物（5a'）。作者通过简单的分离回收未反应的(S)-4a（51%，94% ee）之后，将这两个混合物进行一步氢化反应，最终以46%的产率和95% ee得到(R)-4a，该反应的选择性系数达到121。随后，作者应用该策略对不同取代的无保护BINAM、H8-BINAM以及联苯二胺类底物进行了反应研究，均能以优异的动力学拆分效率得到具有相反构型的两个手性的联芳基二胺产物。

图3. 无保护BINAM及联苯二胺类底物的动力学拆分

为了进一步拓展该方法的应用前景，作者将底物反应拓展到无保护的联萘氨基醇类底物（图4）。在该体系下，对于6,6'-位或者7,7'-位上具有双取代基的NOBIN均能以优良的拆分效率得到手性的NOBIN衍生物，对于6-, 7-, 6'-和7'-单边取代的NOBIN类底物该策略也能很好的兼容，同时部分还原的H8-NOBIN也能给出理想的动力学拆分结果。

图4. NOBIN类底物的动力学拆分

为了阐明反应机理，作者也设计了一系列控制实验（图5）。首先，作者将底物中未反应端的氨基和羟基完全保护，发现8a和8b在标准反应条件下表现的非常惰性，并不能给出三氮烷产物。之后作者为了进一步排除位阻的影响，将底物中未反应端的氨基和羟基置换为甲基和质子（8c和8d），发现两个底物在标准条件下也表现出低的反应活性，且参与反应的动力学拆分效果很差。基于以上现象，作者猜想底物中未反应端的氨基或羟基上裸露的质子在反应中起到了至关重要的作用，很可能是由于裸露的N-H或O-H与手性磷酸催化剂之间形成额外的氢键进一步活化了底物以及提升了反应的立体选择性。

图5. 控制实验

作者最后通过克级规模实验（2 mol%催化剂量）证明了该反应的实用性（图6a）。之后又针对该策略中引入的手性产物上的三氮烷基团进行了一系列转化研究（图6b）。作者发现除了能将三氮烷基团氢化成氨基之外，在碱性条件下三氮烷基团还能整体发生离去，生成相应的脱氨基产物9a和10a。在这些转化中，这些轴手性联芳基化合物的光学纯度并不会发生下降。

图6. 克级规模实验和手性产物衍生化

总结

杨晓瑜课题组报道了一种简单、通用的策略，通过手性磷酸催化萘胺与偶氮二甲酸酯的直接N-胺化反应生成三氮烷衍生物，首次同时实现了对无保护基的BINAM以及NOBIN类底物高效动力学拆分，选择性因子最高可达420。同时，克级规模实验以及手性产物的方便转化也证明了该策略在手性催化剂以及手性配体开发领域的应用前景。

相关成果发表在于Angewandte Chemie International Edition。杨晓瑜课题组博士研究生刘炜为该文第一作者，同时硕士研究生姜倩雯也参与了部分工作。该工作得到国家自然科学基金委、上海科技大学的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Versatile Method for Kinetic Resolution of Protecting‐Group‐Free BINAMs and NOBINs through Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Triazane Formation

Wei Liu, Qianwen Jiang, Xiaoyu Yang

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009395

杨晓瑜教授简介

杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，合作导师是Dean Toste教授。 2016年6月起，杨晓瑜加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得上海市浦江人才、2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。

课题组主页

http://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a17316/page.htm

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu