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华侨大学程国林课题组:O-C(sp3)–C(sp2)官能团选择性插入羰基C-C键

酮广泛存在于天然产品和合成分子中,在有机合成中是最基本的原料之一。虽然有很多反应涉及酮碳基的α位功能化和转化,但C(CO)-C单键的选择性断裂仍然是一个重大挑战。特别是,将官能团直接插入C(CO)-C单键,用以制备常规方法难以获得的化合物,具相当大的吸引力。例如,传统Baeyer-Villiger反应 (Chem. Rev., 2004, 104, 4105) 和Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应(Chem. Rev., 2016, 116, 2937)可以将一个原子直接插入C(CO)-C键分别生成酯和同系酮(图1a)。最近,Dong(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 16260),Murakami(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 5912),Cramer(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9640),Martin(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 9537),Chi(Nat. Commun., 2015, 6, 1),和Krische(J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9091)等人广泛研究了过渡金属催化的不饱和单元(烯烃、丙二烯、炔烃、酮和亚胺)选择性插入到张力环C(CO)-C键的方法(图1b)。但是,将官能团插入到非张力C(CO)-C键是极为罕见的,其中一般需要导向基辅助。2018年,Bi报道了一例银催化非张力C(CO)-C键插入反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8927;iScience., 2018, 8, 54)(图1c)。可见,开发非张力C(CO)-C键多官能团插入方法,特别是衍生自不同分子的多官能团,在合成应用和机理研究中都具有重要意义。

图1. 官能团插入C(CO)−C键


华侨大学材料科学与工程学院的程国林点击查看介绍课题组一直致力于过渡金属催化的碳碳键断裂反应研究(Chem. Sci., 2019, 10, 9104)。近期,该课题组发展了一种铑(II)催化的羰基碳碳键插入新策略。该策略可实现1,3-二酮,重氮酸酯和DMF多组分反应合成α,α,α-三取代酯(图1d)。控制实验和同位素标记实验表明,产物中所插入的官能团O、C(sp3)、C(sp2)分别来源于1,3-二酮,重氮酸酯和DMF。这一研究成果代表了一种全新的碳碳键断裂以及碳碳骨架重塑的“切割和缝合”方法。


作者在优化反应条件下,对1,3-二酮的底物范围进行探索。如图2所示,在其芳环上带有各种给电子或吸电子取代基(甲基、叔丁基、甲氧基、卤素和三氟甲基)的1,3-二酮均可在温和条件下转化为α,α,α-三取代酯(3b-p,产率为60-97%)。该反应的反应性受到芳基环上取代基电性的轻微影响。值得注意的是,芳基烷基1,3-二酮也以优异的产率和化学选择性生成了所需产物,而且C(CO)-C键的裂解反应选择性地发生在烷酰基碳键(3q-z3aa-ae)。值得一提的是,该反应还适用于各种杂芳基取代的1,3-二酮(3ab-ad)。甚至,还可以将二茂铁单元高效地嵌入到产物中(3ae)。


随后,作者还研究了α-芳基重氮乙酸盐的底物范围(图2b)。首先着手研究取代基对α-苯基重氮乙酸酯的苯环的影响。底物苯环上取代基的电子性质的位阻对产率也有明显的影响,其中缺电子基团对该反应不利(4e-h)。作者评估了α-芳基重氮乙酸酯的酯部分,令人欣喜的是、乙基、异丙基、苄基、烯丙基、肉桂基、3-己烯基、炔丙基和2-溴乙基都具有良好的耐受性,以57-87%的收率获得了相应的产物(4a-v)。值得注意的是,作者还对α-苯基-N-甲基-N-苯基重氮乙酰酰胺的反应性进行了研究,以55%的收率制备了α,α,α-三取代酰胺(4w)。


尽管实验研究显示了广泛的底物范围,但这种转化也存在局限性。例如,当使乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯和N-甲基-3-氧代丁酰胺进行反应时,未观察到目标产物。另外α-烷基和α-H重氮酸酯不能提供相应的产物,这或许可以通过在铑(II)催化剂存在下卡宾前体的快速分解来解释。

图2. 底物拓展范围


该三组分反应同样适合于克级合成。在不改变标准条件的情况下以5 mmol的规模制备酯(3a),产率为78%(图3)。该反应产物的酯基和烯酮基提供了进一步转化的可能性。为了证明这一点,作者研究了3a的几种转化。首先,分别通过3a3ae的水解/脱羧/异构化级联反应分别获得1,4-二酮产物(5a5b),它们的产率很高,可作为Paal-Knorr吡咯合成的前体。第二,用K2CO3/MeOH溶液处理3a可得到酯交换/加成产物(6)。此外,用NaBH4还原3a可以生成醇(7)。

图3 克级反应和官能团转化


为了深入了解这种Rh催化的C(CO)-C键插入反应,作者对反应的机理进行深入探究。当加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)或1,1-二苯乙烯(DPE)不会抑制反应,这表明自由基途径不太可能在该反应体系中涉及(图4a)。而不对称1,3-二酮(1af)和2a反应的结果表明,化学选择性受芳基电子密度的影响很小(图4b)。然后,在N,N-二乙基甲酰胺中进行1a2a的反应,以37%的收率得到3a,而使用N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂未形成任何产物。当使用N-甲基-N-苯基甲酰胺作为溶剂时,可以分别以21%和15%的收率分离出3a和N-甲基苯胺(图4c)。重要的是,与DMF-甲酰基-13C作为溶剂的反应以86%的收率得到3a-13C(图4d)。与DMF-二甲基-13C2的反应结果表明,碳源几乎不能源自DMF的N-甲基(图4e)。此外,作者使用DMF-D7进行了氘标记实验(图4f)。在酯产物(3a-D-1)的β位置观察到氘完全嵌入。这些结果表明,DMF的甲酰基是“一碳”源。接下来,当反应在5当量的D2O存在下进行时,观察到氘在产物(3a-D-2)的γ位置上的嵌入(图4g)。此外,使用3q-18O-1为底物,未检测到18O标记的酯交换/加成产物(6)(图4h)。这些反应表明在反应过程中可能产生水,并且3a的苯甲酰氧原子源自于原位生成的水。最后,当18O标记的1,3-二酮(1q-18O)进行反应时,可表明3q的α位置的氧原子源自1,3-二酮(图4i)。


图4. 控制实验和同位素标记反应


在对照实验和文献报道的基础上,作者提出了可能的反应机理(图5)。最初,α-芳基重氮乙酸酯(2)与Rh(II)催化剂反应生成Rh(II)卡宾配合物(A),该配合物被烯醇(B)捕获,得到叶立德氧鎓(C)。然后,C亲核进攻DMF得到醛中间体(D),随后进行D的分子内缩合反应,得到二氢呋喃中间体(E)。最后,中间体E可以通过逆Baylis-Hillman型反应转化为α,α,α-三取代酯(34)。

图5. 可能的反应机理。


综上所述,作者发展了一个Rh(II)催化的O–C(sp3)–C(sp2)直接插入C(CO)–C键的反应。该转化可在温和反应条件下进行,获得结构多样的α,α,α-三取代的酯/酰胺。目前作者实验室正致力该反应的不对称版本研究。


上述研究工作论文第一作者为2018级博士生巴聃文思、田青于、陈燕惠、吕微微参与了本项工作并对本项工作作出了重要贡献。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rhodium(II)-catalyzed multicomponent assembly of α,α,α-trisubstituted esters via formal insertion of O–C(sp3)–C(sp2) into C–C bonds

Dan Ba, Si Wen, Qingyu Tian, Yanhui Chen, Weiwei Lv, Guolin Cheng*

Nat Commun., 2020, 11, 4219, DOI: 10.1038/s41467-020-17990-z


导师介绍

程国林

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