华侨大学程国林课题组：O-C(sp3)–C(sp2)官能团选择性插入羰基C-C键

酮广泛存在于天然产品和合成分子中，在有机合成中是最基本的原料之一。虽然有很多反应涉及酮碳基的α位功能化和转化，但C(CO)-C单键的选择性断裂仍然是一个重大挑战。特别是，将官能团直接插入C(CO)-C单键，用以制备常规方法难以获得的化合物，具相当大的吸引力。例如，传统Baeyer-Villiger反应 （Chem. Rev., 2004, 104, 4105） 和Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应（Chem. Rev., 2016, 116, 2937）可以将一个原子直接插入C(CO)-C键分别生成酯和同系酮（图1a）。最近，Dong（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 16260），Murakami（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 5912），Cramer（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9640），Martin（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 9537），Chi（Nat. Commun., 2015, 6, 1），和Krische（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9091）等人广泛研究了过渡金属催化的不饱和单元（烯烃、丙二烯、炔烃、酮和亚胺）选择性插入到张力环C(CO)-C键的方法（图1b）。但是，将官能团插入到非张力C(CO)-C键是极为罕见的，其中一般需要导向基辅助。2018年，Bi报道了一例银催化非张力C(CO)-C键插入反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8927；iScience., 2018, 8, 54）（图1c）。可见，开发非张力C(CO)-C键多官能团插入方法，特别是衍生自不同分子的多官能团，在合成应用和机理研究中都具有重要意义。

图1. 官能团插入C(CO)−C键

华侨大学材料科学与工程学院的程国林（点击查看介绍）课题组一直致力于过渡金属催化的碳碳键断裂反应研究（Chem. Sci., 2019, 10, 9104）。近期，该课题组发展了一种铑（II）催化的羰基碳碳键插入新策略。该策略可实现1,3-二酮，重氮酸酯和DMF多组分反应合成α,α,α-三取代酯（图1d）。控制实验和同位素标记实验表明，产物中所插入的官能团O、C(sp³)、C(sp²)分别来源于1,3-二酮，重氮酸酯和DMF。这一研究成果代表了一种全新的碳碳键断裂以及碳碳骨架重塑的“切割和缝合”方法。

作者在优化反应条件下，对1,3-二酮的底物范围进行探索。如图2所示，在其芳环上带有各种给电子或吸电子取代基（甲基、叔丁基、甲氧基、卤素和三氟甲基）的1,3-二酮均可在温和条件下转化为α,α,α-三取代酯（3b-p，产率为60-97％）。该反应的反应性受到芳基环上取代基电性的轻微影响。值得注意的是，芳基烷基1,3-二酮也以优异的产率和化学选择性生成了所需产物，而且C(CO)-C键的裂解反应选择性地发生在烷酰基碳键（3q-z和3aa-ae）。值得一提的是，该反应还适用于各种杂芳基取代的1,3-二酮（3ab-ad）。甚至，还可以将二茂铁单元高效地嵌入到产物中（3ae）。

随后，作者还研究了α-芳基重氮乙酸盐的底物范围（图2b）。首先着手研究取代基对α-苯基重氮乙酸酯的苯环的影响。底物苯环上取代基的电子性质的位阻对产率也有明显的影响，其中缺电子基团对该反应不利（4e-h）。作者评估了α-芳基重氮乙酸酯的酯部分，令人欣喜的是、乙基、异丙基、苄基、烯丙基、肉桂基、3-己烯基、炔丙基和2-溴乙基都具有良好的耐受性，以57-87％的收率获得了相应的产物（4a-v）。值得注意的是，作者还对α-苯基-N-甲基-N-苯基重氮乙酰酰胺的反应性进行了研究，以55％的收率制备了α,α,α-三取代酰胺（4w）。

尽管实验研究显示了广泛的底物范围，但这种转化也存在局限性。例如，当使乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯和N-甲基-3-氧代丁酰胺进行反应时，未观察到目标产物。另外α-烷基和α-H重氮酸酯不能提供相应的产物，这或许可以通过在铑（II）催化剂存在下卡宾前体的快速分解来解释。

图2. 底物拓展范围

该三组分反应同样适合于克级合成。在不改变标准条件的情况下以5 mmol的规模制备酯（3a），产率为78％（图3）。该反应产物的酯基和烯酮基提供了进一步转化的可能性。为了证明这一点，作者研究了3a的几种转化。首先，分别通过3a和3ae的水解/脱羧/异构化级联反应分别获得1,4-二酮产物（5a和5b），它们的产率很高，可作为Paal-Knorr吡咯合成的前体。第二，用K₂CO₃/MeOH溶液处理3a可得到酯交换/加成产物（6）。此外，用NaBH₄还原3a可以生成醇（7）。

图3 克级反应和官能团转化

为了深入了解这种Rh催化的C(CO)-C键插入反应，作者对反应的机理进行深入探究。当加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO）或1,1-二苯乙烯（DPE）不会抑制反应，这表明自由基途径不太可能在该反应体系中涉及（图4a）。而不对称1,3-二酮（1af）和2a反应的结果表明，化学选择性受芳基电子密度的影响很小（图4b）。然后，在N,N-二乙基甲酰胺中进行1a和2a的反应，以37％的收率得到3a，而使用N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂未形成任何产物。当使用N-甲基-N-苯基甲酰胺作为溶剂时，可以分别以21％和15％的收率分离出3a和N-甲基苯胺（图4c）。重要的是，与DMF-甲酰基-¹³C作为溶剂的反应以86％的收率得到3a-¹³C（图4d）。与DMF-二甲基-¹³C₂的反应结果表明，碳源几乎不能源自DMF的N-甲基（图4e）。此外，作者使用DMF-D7进行了氘标记实验（图4f）。在酯产物（3a-D-1）的β位置观察到氘完全嵌入。这些结果表明，DMF的甲酰基是“一碳”源。接下来，当反应在5当量的D₂O存在下进行时，观察到氘在产物（3a-D-2）的γ位置上的嵌入（图4g）。此外，使用3q-¹⁸O-1为底物，未检测到¹⁸O标记的酯交换/加成产物（6）（图4h）。这些反应表明在反应过程中可能产生水，并且3a的苯甲酰氧原子源自于原位生成的水。最后，当¹⁸O标记的1,3-二酮（1q-¹⁸O）进行反应时，可表明3q的α位置的氧原子源自1,3-二酮（图4i）。

图4. 控制实验和同位素标记反应

在对照实验和文献报道的基础上，作者提出了可能的反应机理（图5）。最初，α-芳基重氮乙酸酯（2）与Rh(II)催化剂反应生成Rh(II)卡宾配合物（A），该配合物被烯醇（B）捕获，得到叶立德氧鎓（C）。然后，C亲核进攻DMF得到醛中间体（D），随后进行D的分子内缩合反应，得到二氢呋喃中间体（E）。最后，中间体E可以通过逆Baylis-Hillman型反应转化为α,α,α-三取代酯（3和4）。

图5. 可能的反应机理。

综上所述，作者发展了一个Rh(II)催化的O–C(sp³)–C(sp²)直接插入C(CO)–C键的反应。该转化可在温和反应条件下进行，获得结构多样的α,α,α-三取代的酯/酰胺。目前作者实验室正致力该反应的不对称版本研究。

上述研究工作论文第一作者为2018级博士生巴聃。文思、田青于、陈燕惠、吕微微参与了本项工作并对本项工作作出了重要贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rhodium(II)-catalyzed multicomponent assembly of α,α,α-trisubstituted esters via formal insertion of O–C(sp³)–C(sp²) into C–C bonds

Dan Ba, Si Wen, Qingyu Tian, Yanhui Chen, Weiwei Lv, Guolin Cheng*

Nat Commun., 2020, 11, 4219, DOI: 10.1038/s41467-020-17990-z

导师介绍

程国林

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