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华侨大学程国林课题组:Catellani反应助力C-芳基糖苷模块化合成

C-糖苷与O-糖苷相比具有较高的化学和代谢稳定性,因此已被广泛用作碳水化合物模拟物。它们是许多天然产物和药物中必不可少的结构部分。合成这些化合物传统上主要依赖过渡金属催化的偶联反应(图1a)。2019年Chen报道了Pd催化的8-氨基喹啉导向的邻C-H糖基化反应(Nat. Catal., 2019, 2, 793, 图1b)。可见,开发非导向的C-H糖基化,特别是以模块化和立体选择性的方式进行,将具有重要的理论和应用价值。


华侨大学材料科学与工程学院的程国林点击查看介绍课题组长期致力于Catellani反应研究(Org. Lett., 2018, 20, 4984;J. Org. Chem., 2018, 83,12683)。那么,能否利用Catellani反应实现碘苯的邻位糖基化反应?若想实现该反应,理论上存在两个困难:(一)仲卤代烷反应活性低。因为仲卤代烷难以对零价钯氧化加成,且所得二价烷基钯物种易于β-H消除。(二)糖苷的α位立体构型控制困难。尽管仲碘代烷已经成功应用于分子内Catellani烷基化反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1485),且立体构型的反转证明该反应涉及SN2机理。然而糖苷由于位阻大,其参与Catellani反应或许难以经历SN2过程。糖基氯在二价钯存在下会形成oxocarbenium离子,该离子可被环钯物种(ANP)亲核进攻生成糖基化产物。大位阻的oxocarbenium离子和大位阻的ANP将会调控糖苷的α位立体选择性,使该反应经历SN1过程(图1c)。


近期,程国林课题组在《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society )期刊上发表研究论文,报道了一种模块化和立体选择性的Catellani型C-H糖基化反应,快速了构建了各种高度修饰的α-C-(杂)芳基糖苷(> 90个示例)。研究表明,该反应的终止步骤灵活多样,可以通过Heck偶联、氢化、Suzuki偶联、Sonogashira偶联反应证明。

图1. C-芳基糖苷的构建方法


作者以1-碘萘(1a)、四苄基保护的α-甘露糖基氯(2a)和丙烯酸甲酯(3a)为模板底物对反应条件进行了优化,并系统地评估了各种降冰片烯(NBE)对该转化反应性的影响(图2)。研究表明,发现酰胺取代的NBE(N11)和(N13)可以提供最佳结果。值得注意的是,NBE对于该反应至关重要,在缺乏NBE的情况下未观察到任何产物。

图2. NBEs对Catellani型C-H糖基化反应的影响


接下来,在优化反应条件下,作者考察了各种取代碘苯和烯烃终止试剂的底物适用范围。各种有价值的官能团取代的碘苯,包括甲氧基、氟、氯、三氟甲基、酯和Weinreb酰胺,都能与反应条件兼容。值得一提的是,配位的吡啶基碘化物和喹啉基碘化物分别以48%和38%的产率也得到了所需的产物。一系列α,β-不饱和烯烃均可作为这种Catellani型C-H甘露糖基化反应的有效的终止剂。值得注意的是Weinreb酰胺、酮、腈、砜以及3,4-二甲氧基苯乙烯均可以与这种转化相容(图3)。

图3. Heck反应终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建


作者也探索了其他糖基氯化物的范围,令人欣喜的是,多种糖基氯化物均能转化为相应的α-C-芳基糖苷。比如,衍生自L-鼠李糖的α-鼠李糖基氯化物可以以很高收率和良好的选择性提供α-C-芳基鼠李糖苷。此外,从相应的α-呋喃糖基氯也可以成功得到α-C-芳基甘露呋喃糖苷(图4)。

图4. 糖基氯化物的底物范围


随后,他们也探索了其他的原位终止试剂的范围,成功的获得了各种ipso-氢化(图5a)、甲基化、芳基化(图5b)和炔基化产物(图5c),值得注意的是,通过使用甲基硼酸作为偶联试剂,首次实现了“神奇甲基”(magic methyl)终止的Catellani反应。

图5a. 氢化终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建


图5b. Suzuki-偶联反应终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建


图5c. Sonogashira-偶联反应终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建


为了证明这种转化的适用性,作者进行了1a2a3a克级规模的放大实验。随后,他们制备了一种达格列净(dapagliflozin,治疗二型糖尿病的SGLT2抑制剂)类似物。值得一提的是,通过12a的甲硅烷基化获得的芳基乙炔(18)是通用的合成中间体,可进行了一系列有用衍生化。例如,在铜催化剂的存在下,18与TsN3和H2O反应生成酰胺(20);通过铜催化的18自身偶联反应,以62%的产率获得了1,3-二炔产品(22)(图6)。

图6. 克级反应、合成应用和官能团转化


最后,结合控制实验,作者提出了可能机理,该反应的立体化学可以通过ANP和氧碳鎓离子之间的立体化学模型来阐明(图7)。

图7. 机理研究


综上所述,作者实现了通过Catellani型C-H糖基化反应实现了C-芳基糖苷的模块化制备,合成了一系列结构多样的C-芳基糖苷。该方法具有广泛的底物范围和极高的立体选择性。在所有结果中均获得了α-异构体,只有C-芳基葡糖苷的一种例外。在C-H糖基化步骤中观察到的立体化学强烈支持SN1反应途径,该途径可能涉及氧羰基离子中间体。这项技术还可以直接合成各种高度修饰的C-(杂)芳基糖苷和糖苷-药效团结合物,这将为基于糖苷-药效团结合物的开发创造新的机会。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Modular and Stereoselective Synthesis of C-Aryl Glycosides via Catellani Reaction

Weiwei Lv, Yanhui Chen, Si Wen, Dan Ba, Guolin Cheng*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c07634


导师介绍

程国林

https://www.x-mol.com/groups/glcheng


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