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从环丙醇到稠环内酯:钯催化羰基化促进的碳环重组反应构建复杂天然产物骨架

天然产物以其新颖、复杂、多样的结构在药物研发中占有至关重要的地位,经济快速地合成天然产物及其类似物常常需要发展新的合成方法和策略。美国普渡大学化学系和癌症研究中心的代明骥点击查看介绍课题组近年开发了一系列钯催化的羰基化成环反应来辅助具有生物活性的复杂天然产物合成(Figure 1)。


该课题组于2016年报道了一种新颖的钯催化环丙醇开环羰基化反应来一步构建螺环内酯(Figure 2A),一种在天然产物中普遍存在的优势分子骨架,并应用这一方法合成了一系列萜类和生物碱类天然产物包括Figure 1中的Levatanolide、 Bisdehydrostemoninine、Sessilifoliamide A。近日,他们进一步拓展了钯催化环丙醇开环羰基化的反应类型,发展了一种全新的稠环内酯的合成方法来把相对简单的环丙醇原料通过碳环重组一步转化成复杂的THF/THP-fused γ-丁内酯(Figure 2B),另一种在天然产物中普遍存在的优势分子骨架(Figure 3)。虽然该反应存在几种潜在的竞争反应路径,他们通过对反应条件的探索和调控,得以让反应路径a最终胜出,从而得到稠环内酯A作为主产物。尽管此类稠环内酯在天然产物中普遍存在,但其合成方法极其稀少而且往往冗长繁琐。该新发展的环丙醇碳环重组方法原料易得,可以通过Kulinkovich反应一步制备,从而为此类稠环内酯的合成提供了一条全新的而且简洁高效的合成途径。


该稠环内酯合成反应条件温和,具有优秀的官能团兼容性和低物普适性(Figure 4),克级规模实验也能顺利进行。其稠环内酯产物可以通过一步或者几步常见的化学反应被转化成其他极具药用价值的分子骨架(Figure 5)。作者进一步应用此稠环内酯合成方法来完成了对Paeonilide的全合成(Figure 6),Paeonilide具有抗血小板聚集的生物活性,作者为其及类似物的合成提供了一条简洁的路线。


这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。第一作者为普渡大学化学系博士研究生蔡鑫培,其本科毕业于华中科技大学,师从万谦教授。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Catalytic Hydroxycyclopropanol Ring-Opening Carbonylative Lactonization to Fused Bicyclic Lactones

Xinpei Cai, Weida Liang, Mingxin Liu, Xiating Li, Mingji Dai

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06179


代明骥博士简介


代明骥,四川彭州人,现任美国普渡大学化学系和癌症研究中心教授,2002年毕业于北京大学化学与分子工程学院,2009年于美国纽约哥伦比亚大学取得博士学位,2009年至2012年在美国哈佛大学和Broad研究所从事博士后研究,2012年8月起就职于普渡大学,于2018年获得终身教职,2020年晋升为正教授。


代明骥

https://www.x-mol.com/university/faculty/123

课题组主页

http://www.chem.purdue.edu/dai/


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