JACS：有机光氧化还原/钴双催化实现高苄位氧化

如何实现非活化脂肪族C-H键的选择性官能团化是有机化学中的巨大挑战。众所周知，影响C-H键选择性官能化的通用策略是选择具有低键解离能的苄基或烯丙基C-H键，但是需要使用化学计量的特殊氧化剂，如IBX（图1A，J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 3183–3185; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 2245–2258）。最近的研究表明远程电子效应可以促进2˚ C-H键的选择性官能化，但前提是不存在苄基、烯丙基或3˚ C-H键。尽管这些方法可以实现非活化C(sp³)-H键的氧化，但是当存在多个相似的C-H键时，位点选择性中等。在相似的电性和位阻中区分C–H键需要使用与过渡金属配位的导向基团，从而促进相邻C–H键的官能化。

图1. （A，B）苄基选择性氧化的传统方法和最新技术，（C）选择性高苄基位氧化方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

2018年，Kanai等人发展了过渡金属/光氧化还原双催化的脂肪族脱氢方案（Org. Lett., 2018, 20, 2042–2045; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 4493–4499）。受此启发，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的David A. Nicewicz教授课题组设想能否在非活化的高苄位进行氧化？近日，他们在钴/有机光氧化还原双催化下，实现了饱和烷基芳烃的高苄位氧化。具体而言，底物1在光氧化还原下生成苄基自由基（1•），后者原位脱氢生成苯乙烯（3）（图1C），水合后再次脱氢（anti-Markovnikov Wacker 氧化）生成酮。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

作者以丙基苯（1a）为模板底物对反应条件进行了优化（图2），该条件由析氢的钴肟催化剂和吖啶光氧化剂组成。在蓝色LEDs照射下，LiNO₃淬灭吖啶的激发态会生成一个能够攫取苄基氢原子的硝酸根自由基，从而引发了反应。对钴催化剂进行优化，发现二氟硼酸酯桥联的[Co^II]物种优于[Co^III] A-C。当加入催化量的HNO₃时，可显著提高产率（55%），这可能是由于HNO₃会促进钴肟的循环。

图2. 反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

看完图2，熟悉Nicewicz教授课题组的小伙伴估计会注意到所用的吖啶阳离子，Mes-Acr⁺，在这里怎么成了氧化剂？不久前他们组的那篇Nature 里面，这货不是刚和“地表最强的有机还原剂”（Nature, 2020, 580, 76-80, 点击阅读详细）联系在一起吗？其实，吖啶阳离子是一个光催化剂，Nature那篇文章中，光激发后变成中性吖啶自由基Mes-Acr•，最大激发态氧化电位为- 3.36 V（vs SCE），它才是目前报道的最强化学还原剂之一。

言归正传。作者利用反应进程动力学分析（RPKA）研究了反应动力学。在RPKA条件下（初始浓度 = 95 mM 1a），观察到短暂的诱导期（~ 20 min）；然后反应以相对较高的速率进行，3h后转化率约15％（图3）。但是，反应很快终止，20 h后转化率仅~40％。这些结果表明，产物抑制或催化剂分解可能会阻碍转化。为了探究这些可能性，以较低的1a浓度启动反应，同时将所有其他化学计量试剂保持在相同的相对浓度，进行了同样的过量实验（same-excess experiment）。由于该实验旨在模拟转化率约为30％的反应，因此添加了产物2a以排除产物抑制作用。结果显示出与标准条件相似的反应曲线。但是，当时间轴偏移使得同一过量试验的t₀与标准实验1a的浓度（65 mM）一致时，曲线不匹配（时间偏移）。理想情况下，催化剂浓度应保持恒定，而不匹配则表明催化剂可能降解。在该时间点，两个反应中的2a浓度也应相等，因此可以排除产物抑制作用，这是在标准条件下1a消耗减少的原因。

图3. 1a在硝酸条件下氧化的动力学曲线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者进一步优化了酸添加剂。二氯乙酸（DCA）是一种优良的添加剂，尽管与HNO₃相比收率适度提高，但可显著提高重现性。但是，将钴肟催化剂的负载量从5％增加到10％能提供可重复的良好收率。作者认为，DCA通过充当原位生成的HNO₃缓冲剂，有利于减轻酸引起的钴肟催化剂分解。这些结果与相同过量实验的结果一致。

为了提高与其他各种烷基芳烃的结合力，作者换用改良的催化剂Xyl^F-Acr⁺以探索底物的适用范围（图4）。直链烷基取代的芳烃（如丙基苯和庚基苯）能有效地实现这一转化，分别以70%和73%的收率得到所需的酮产物2a和2b。2c的收率中等，这表明在3˚苄基C–H键的存在下，高苄位可选择性地被氧化。值得一提的是，在芳环上引入额外的苄基C-H键对反应活性没有显著影响，以64%的产率得到2d。当芳环上含有溴原子或苯基取代基时，也能有效地转化为产物酮（2e、2f）。1g可直接转化为相应的β-酮酯2g，进一步证实了该方法具有潜在的合成价值。

图4. 高苄基位氧化的底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图5所示，作者提出了可能的机理。硝酸根阴离子被激发态光氧化剂Xyl^F-Acr⁺* (E_red* = + 2.13 V) 氧化，产生的硝基自由基能有效地攫取氢原子，从而将底物1上弱C(sp³)-H键断裂，生成HNO₃和苄基1•。Xyl^F-Acr•（E^𝑜𝑥_1/2 = -0.54 V）在[Co^II]（E^𝑟𝑒𝑑_1/2 = -0.51 V）的作用下进行单电子转移（SET）再生Xyl^F-Acr⁺和还原性钴络合物[Co^I]^–，后者可能在酸添加剂的辅助下发生质子化反应，形成[Co^III]–H，随后可以捕获1•生成H₂和3。另外，在[Co^II]中添加1•也能够形成3，从而形成一个假定的[Co^III]烷基中间体，该中间体能够进行β-氢消除。然后，3可以参与第二个催化循环以形成烯基自由基阳离子（3^•+），后者被水捕获得到阳离子（2^•+）。随后去质子化、再次脱氢得到所需的产物2，该过程类似于雷爱文教授和Nicewicz教授此前曾提出的机理（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12037–12040; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17024–17035）。值得一提的是，钴肟在该反应中具有双重作用：（1）释放氢气；（2）通过氧化Xyl^F-Acr•来周转光氧化还原循环。

图5. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Stern-Volmer分析显示硝酸根阴离子和β-甲基苯乙烯均以10⁹ M^-1s^-1数量级淬灭激发态吖啶，这不同于1a，后者的淬灭性较差（图6A），这些结果证实了机理中提及的光诱导电子转移。有趣的是，粗反应混合物的¹H NMR光谱中很少检测到苯乙烯。这可能是由于苯乙烯是反应混合物中最有效的Xyl^F-Acr⁺*淬灭剂，苯乙烯基中间体仅在快速氧化为烯基自由基阳离子之前短暂存在。此外，3a在模板条件下接近定量地转化为2a，表明苯乙烯是可能的中间体。

图6. （A）潜在淬灭分子的Stern-Volmer分析，（B）直接氧化的可能机理，（C）高苄基位氧化的范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在了解了反应机理后，作者尝试研究更富电子的底物（如四氢化萘1h），因为它们可能通过还原淬灭Xyl^F-Acr⁺*与LiNO₃竞争。由于芳基自由基阳离子的苄基质子具有极高的酸性，因此可以设想一种替代的机理途径，其中自由基1•通过1的氧化和去质子化而形成，从而无需使用LiNO₃（图6B）。不出所料，四氢化萘（1h）可以有效地转化为2-四氢萘酮（2h），无需使用LiNO₃便可通过传统的合成方法实现这一转化（图6C），还允许较低的[Co^II]负载量和较短的反应时间，这进一步支持了作者的假设，即钴肟长时间暴露于原位生成的HNO₃中可能会导致催化剂分解。

总结

David A. Nicewicz教授课题组开发了一种钴/有机光氧化还原双催化的非活性C-H键的选择性氧化方案。作者进行了实验以探究这种双催化、两部分转化的机理。对底物范围的初步研究揭示了该反应的潜在用途，它可以在不使用导向基团的情况下从简单易得的起始原料出发直接获得产物，并且原子经济性高，相比之下，传统的合成方法则需要多次化学转化。

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Homobenzylic Oxygenation Enabled by Dual Organic Photoredox and Cobalt Catalysis

Joshua B. McManus, Jeremy D. Griffin, Alexander R. White, David A. Nicewicz

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10325-10330, DOI: 10.1021/jacs.0c04422