一种通过光催化介导的不对称Giese反应制备手性β-硫代/硒代氨基酸的通用方法

基于S、Se元素的特性，半胱氨酸（Cys）及其类似物硒代半胱氨酸（Sec）在蛋白质折叠和稳定性、酶活性、氧化还原调节等方面具有不可替代的作用。其衍生物，β-硫代/硒代氨基酸也是自然化学连接（native chemical ligation）以及功能肽的重要前体。目前已经有多个课题组采用自然化学连接-脱硫/硒的方法人工合成了数百个蛋白。

目前合成该类氨基酸的策略主要有两种，由相应β-羟基氨基酸或Garner醛出发，经过亲电反应引入S/Se元素，再经过多步操作后才能得到所需氨基酸。前者采用的β-羟基氨基酸价格昂贵，后者无法有效控制手性，并且都需要多步合成（7-16步）。这些局限性大大限制了该类氨基酸在多肽合成，设计以及制药领域的广泛应用。

近日，上海交通大学的王平（点击查看介绍）团队基于光催化的不对称Giese反应，发展了一种合成手性 β-硫代/硒代氨基酸的通用方法。该策略以自然界普遍存在的羧酸为原料，同时借助简单易得的手性辅基控制Giese反应的立体选择性，仅需2-4步即可合成所需氨基酸。该辅基还可以直接作为正交保护基，直接与多肽固相合成相兼容。

该方法是从可大量制备的硒唑啉/噻唑啉1、5开始，仅需一步光催化Giese反应可以得到具有高非对映选择性的3、6，再经过简单的脱保护操作即可得到与多肽固相合成相兼容的β-硫代/硒代氨基酸4、7。该方法将“手性中心的自我再生”概念与现代光催化相结合，采用自然界存在的羧酸前体，该快速合成各类β-硒代/硫代氨基酸—β-硒代氨基酸（亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、甲硫氨酸），β-硫代氨基酸（亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、色氨酸、甲硫氨酸）等。如传统方法合成 β-硫代亮氨酸需7步（产率50%），β-硫代精氨酸需13步（产率4%），该方法分别为 2步（产率80%）和3步（产率45%），大大降低了获取该类氨基酸的门槛。

此外，通过多肽固相合成方法，该类氨基酸可以用于多肽合成。以硒代赖氨酸为例，通过连续的一锅法NCL（自然化学连接-脱硒），合成了细胞色素C氧化酶亚基蛋白7C。并且，该团队为了进一步了解引入半胱氨酸类似物对多肽二硫键的影响，合成一系列含有不同硫代氨基酸的催产素类似物。结果表明合成类似物的热稳定性大大高于天然产物。该方法可以构建具有高稳定性和结构多样性的新型二硫键多肽。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是上海交通大学博士研究生尹红礼，第二作者为硕士生郑梦婕。该工作得到纽约州立大学张强教授的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Stereoselective and divergent construction of β-thiolated/selenolated amino acids via photoredox-catalyzed asymmetric Giese reaction

Hongli Yin, Mengjie Zheng, Huan Chen, Siyao Wang, Qingqing Zhou, Qiang Zhang, Ping Wang

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04994

导师介绍

王平

https://www.x-mol.com/university/faculty/65882