钯催化吡啶季鏻盐的亲电官能化

基于吡啶的杂联芳烃是药物分子和生物活性分子结构中的重要片段，其合成方法一直是有机合成中的热点。目前已报道的合成方法主要包括：吡啶碳氢键的直接芳基化、Minisci反应以及经典的交叉偶联反应。但这些方法都存在着一定不足之处，例如：碳氢键官能化方法多依赖于导向基团的使用，无导向的方法则区域选择性欠佳，且难以适用于复杂底物；Minisci反应受限于芳基自由基的来源以及区域选择性的问题；过渡金属催化的交叉偶联反应需要预先对吡啶进行官能化引入卤素或金属，而这样的偶联底物通常难以合成且稳定性较差。近年来，科罗拉多州立大学的McNally教授发展的吡啶季鏻盐的官能团化反应大大丰富了吡啶杂联芳烃的合成方法。尽管取得了巨大的发展，但是这类反应主要局限在亲核偶联反应。最近，上海有机所肖吉昌小组的研究发现芳基季磷盐在Brønsted碱的作用下可以生成芳基负离子，受到这些研究结果的启发，南京工业大学的冯超（点击查看介绍）团队通过钯催化银介导吡啶季鏻盐的亲电官能化反应成功构建了杂联芳烃。

该反应以易于合成的吡啶类季鏻盐为亲核前体，以芳基碘化物为亲电试剂，在Brønsted碱和银盐的协同作用下，转化为吡啶银中间体，与氧化加成得到的芳基钯中间体发生转金属化作用后，再经还原消除得到吡啶芳基化的产物。其中银盐的加入起到了极为关键的作用，在未加入银盐的条件下偶联反应无法进行。

图1. 钯催化吡啶季鏻盐的亲电官能化

作者进一步探索了该反应的适用范围。具有不同电子效应取代基的碘代芳烃、杂芳烃都能够成功地用于该反应；同时，嘧啶、吡嗪、7-氮杂吲哚等含氮杂环也能够很好地兼容；而对多种天然产物及药物片段的修饰应用，也表明了该反应具有较强的潜在应用价值。此外，作者还发现该策略不仅可以实现吡啶2、4位选择性芳基化，也可以实现相应的烯丙基化、烯基化和炔基化，可用于合成多种含吡啶的有机骨架（图2）。

图2. 底物适用性考察

接下来，作者对反应机理进行了研究。首先，他们探讨了银盐在该反应中的作用，氘代实验表明，吡啶季鏻盐一旦分解形成亲核物种，相较于直接质子化副反应，该物种在动力学上更倾向于通过转金属作用参与钯催化偶联反应。该反应也从侧面指出吡啶负离子直接参与反应并不是生成芳基化吡啶的主要途径。通过采用其他攫卤剂替代银盐的控制实验证明了银在该反应中的作用不是或者仅作为攫卤剂。另外，结合添加铜盐也能促进目标产物生成这一结果，作者认为银介导的金属转移过程是该反应顺利进行的关键点。由于吡啶基银中间体的不稳定性，作者通过基于四芳基季鏻盐以及芳基银参与的控制实验进一步验证了银介导转金属化作用的可行性与合理性。

图3. 机理控制实验

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，南京工业大学冯超教授为通讯作者，硕士研究生车媛媛以及岳燕妮副教授为共同一作。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Electrophilic Functionalization of Pyridine Derivatives through Phosphonium Salts

Yuan-Yuan Che, Yanni Yue, Ling-Zhi Lin, Bingbing Pei, Xuezu Deng, Chao Feng.

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202006724

导师介绍

冯超

https://www.x-mol.com/university/faculty/26772