JACS：三管齐下，镍催化的芳基氯化物与伯烷基氯化物的亲电交叉偶联反应

近年来，亲电交叉偶联反应已逐渐成为构建Csp²-Csp³键的重要方法，但是对于反应活性较低的C-Cl键，要想实现亲电交叉偶联反应仍极具挑战性（图1），即在不牺牲反应选择性的前提下提高反应活性。鉴于有机氯化物比溴化物或碘化物来源丰富，而且C-Cl键较低的反应活性使其可以在合成早期引入，并在后期进行多样性转化，因此，有机氯化物的交叉偶联反应在合成化学中极有价值。尽管目前化学家们已经报道了烷基氯化物和芳基氯化物的自身二聚化（Chem. Rev., 2002, 102, 1359-1470; Chem. Commun., 2010, 46, 5743-5745），但尚未发现普适的交叉偶联方法。

图1. 有机氯化物在亲电交叉偶联中的挑战。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

2013年，美国威斯康星大学麦迪逊分校化学系的Daniel J. Weix教授课题组报道了镍催化的芳基碘化物和烷基碘化物的亲电交叉偶联反应（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 16192–16197）。于是，他们设想能否选择一种合适的催化剂，可以选择性地实现活性较低的烷基氯化物与芳基氯化物的亲电交叉偶联？近日，他们通过添加助催化剂来保持烷基溴/碘化物非常低的稳态浓度，同时使用具有独特选择性的2,6-二（N-氰基甲脒）吡啶（PyBCam^CN）-镍催化剂，成功地实现了芳基氯化物与伯烷基氯化物的亲电交叉偶联反应，并且反应的底物适用性广、官能团兼容性好。相关成果发表在在J. Am. Chem. Soc. 上。

在反应优化过程中，作者观察到催化剂与亚化学计量（10-30 mol％）的溴化物或碘化物之间存在很强的协同作用（图2）。尽管在无溴化物或碘化物的情况下，没有合适的催化剂能提供较高的收率，但在PyBCam^CN配体和NiBr₂(dme)或NiI₂•4H₂O条件下以及PyBCam配体和NiBr₂(dme)的条件中可以实现高选择性。对反应条件的进一步优化表明PyBCam^CN效果更好，反应最好在60-80 °C下进行，且各种溴化物和碘化物添加剂的收率相当。另外，与联吡啶（bpy）或2-吡啶甲脒（PyCam）配体的反应有利于形成芳基二聚体产物（bpy）或加氢脱卤的芳烃（PyCam），而不消耗烷基氯化物。与三联吡啶（tpy）的反应可用于烷基卤化物的二聚，将烷基氯化物转化为二聚体和加氢脱卤的产物，而不消耗芳基氯化物。与tpy相比，与4,4',4''-三叔丁基2,2'：6',2''吡啶（tpy'''）的反应则消耗了两种底物，形成了约1：1：1的产物/烷基二聚物/芳基二聚物。

图2. 配体和添加剂效应。 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了最佳反应条件，作者对各种伯烷基氯化物和芳基氯化物的底物范围进行了考察（图3）。富电子的芳基氯化物能以较好的收率（69-72％）得到目标产物（3b、3f、3g、3r）。但是，空间位阻更大的2-氯甲苯的偶联效果不佳（3e，收率15％）。尽管作者之前曾报道过缺电子的芳基氯化物与烷基溴化物的亲电交叉偶联反应（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 6146-6159），但在该反应条件下，缺电子的芳基氯化物可首次与烷基氯化物偶联，收率为53-73％（3c、3h、3i、3s、3u、3v）。使用PyBCam配体，可以偶联各种杂环化合物，包括缺电子喹啉（3s、63％）和吡啶（3u、66％和3v、73％）、富电子吲哚（3r、71％）和噻吩（3t、33％）。亲电交叉偶联反应的一个优势是对带有β-离去基团的卤代烷（3z-3ad）的耐受性较好，值得一提的是，3ac还可以7 mmol规模制备。另外，仲烷基氯化物在该反应条件下也会偶联，但收率较低（3ai、44％）。

尽管反应温度较高，但官能团的兼容性仍然很好。反应条件的弱碱性使得反应能够耐受芳基和烷基频哪醇硼酸酯（3o-3q、收率49-73％），从而可以进一步衍生化。反应还可以耐受酸性的N-H（3ag、60％）和O-H（3ae、57％）基团，而这对于有机镁试剂或有机锌试剂而言是一个挑战。此外，游离的硫醇也可以耐受（3g、收率70％），从而可以避免与烷基亲电试剂的S_N2和S-芳基化竞争性副反应。另一方面，尽管在60-80 °C下存在Lewis酸（Zn^II盐、Li⁺盐），但氮上的Boc基团仍可耐受（3ag、60％； 3ah、71％）。虽然酯基可以兼容该反应，但是当存在两种不同的酯基时，会有酯交换（如甲酯和乙酯交换）的干扰。因此，作者将带有酯（3i、3j）的氯代芳烃与1-氯辛烷偶联。此外，该反应还能耐受苄基二乙基膦酸酯（3n、51％）和三甲氧基硅烷（3y、32％）。尽管收率较低，但生成的三甲氧基硅烷产物3y是形成官能化硅烷的另一种方法，可用于将分子附着在玻璃或二氧化硅上。

图3. 底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

与芳基卤化物和烷基卤化物的其他亲电交叉偶联反应相比，该反应的显著特征是能够以选择性的方式使两种相对不活泼的底物相结合（图4）。主要有以下三方面：首先，LiCl对于通过锌表面有效还原镍催化剂至关重要。作者在先前的研究中发现ZnCl₂对镍催化剂的还原具有抑制作用（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 10978-10983），而氯化锂是克服这种抑制作用的最佳试剂之一。同样，在没有LiCl的情况下进行反应，只得到3％的偶联产物，主要回收两个底物。其次，卤化物交换起到关键作用，因为增加了烷基氯化物的反应活性。作者发现，无论采用何种方式引入10-30%的溴化物或碘化物，对于提高反应速率都是必不可少的。与催化量溴化物的反应相比，在没有任何溴化物或仅在烷基溴化物下进行反应，产率都较低。

卤化物交换研究表明，与反应速率相比，卤素交换的速率更快（在1-2 h内达到平衡，而反应时间需要24 h），这是不利的。作者发现，尽管在所有情况下烷基-Cl /烷基-I的比例均保持在≥ 98：2，但随着ZnCl₂浓度的增大，烷基碘化物的量也在增加。作者将这种现象归因于LiZnCl₃优于LiZnCl₂Br或LiZnCl₂I的形成，从而在之后的反应过程中，随着Zn²⁺浓度的增加，导致氯化物被螯合。

图4. 溴共催化的证据。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者对各种配体的研究表明，PyBCam镍催化剂的独特之处在于，即使通过卤化物交换活化，也能够以相似的速率与两种底物反应。与镍-tpy’’’络合物（形成自身二聚化的产物联芳基和联烷基）相比，镍PyBCam催化剂完全避免了联芳基的形成，只形成少量的烷基二聚体，尽管目前尚不明确这些差异性的起源，但是很显然PyBCam和PyBCam^CN是一种独特的用于镍催化的新型三齿配体。

总结

Daniel J. Weix教授课题组发展了镍催化的芳基氯化物与伯烷基氯化物的亲电交叉偶联反应，主要通过以下三种协同作用“三管齐下”而开发的：1）新型的选择性配体（PyBCam^CN）；2）LiCl可以提高催化剂的转化率；3）溴化物/碘化物的共催化。该方法为反应活性较低的烷基氯化物和芳基氯化物的后续合成提供了一种有效的方法。

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Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling of Aryl Chlorides with Primary Alkyl Chlorides

Seoyoung Kim, Matthew J. Goldfogel, Michael M. Gilbert, Daniel J. Weix

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 9902–9907, DOI: 10.1021/jacs.0c02673