“铬”擅胜场：催化惰性芳香胺与芳香酯之间的选择性还原交叉偶联

过渡金属催化的偶联反应是有机合成构筑碳-碳和碳-杂原子等基本化学键强有力的工具，其中最常用是亲核试剂与亲电试剂之间的交叉偶联，如著名的Suzuki-Miyaura偶联及Kumada-Tamao-Corriu偶联等 (图1a)。虽然卤代芳烃间交叉偶联的经典Ullmann反应在上世纪初就已被开发出来 (近年来Ullmann反应的研究进展请见戴立信院士的综述“Ullmann反应百年纪念及近期复兴—兼及碳-杂原子键的形成” Prog. Chem., 2018, 30, 1257–1297)，而惰性的亲电试剂之间的还原偶联进展缓慢。限制这类合成化学发展的突出障碍来自于亲电试剂的自偶联，如何通过抑制它们的自偶联、促进交叉偶联来实现反应的化学选择性控制面临巨大的挑战。

图1. 过渡金属催化的交叉偶联策略构筑碳-碳键

在2015年，威斯康星大学麦迪逊分校化学系Daniel Weix教授采用钯和镍催化剂分别活化溴代芳烃与芳基三氟甲基磺酸酯的策略，实现了共催化这两类芳基亲电试剂之间的选择性还原交叉偶联 (Nature, 2015, 524, 454−457)。虽然该领域的研究已取得了可喜的进展，但两类惰性的芳基亲电试剂之间的交叉偶联仍是突出的研究难点，成功的案例较罕见。考虑到第一过渡系金属铬在地壳中含量丰富，全球年开采量已达400万吨，且低价态的二氯化铬毒性低于其它常用的第一过渡系金属催化剂如二氯化镍、氯化铜、二氯化钴及二氯化铁等，四川大学曾小明（点击查看介绍）课题组长期从事低价铬催化的合成化学研究。他们在发展低价铬催化惰性碳-氧和碳-氮键的Kumada交叉偶联 (JACS, 2015, 137, 14367; JACS, 2017, 139, 15182)、还原氢化 (JACS, 2019, 141, 9018) 及惰性碳-氧/碳-氧键的还原交叉偶联 (JACS, 2020, 142, 7715) 等前期研究基础上，认为在亚胺的鳌合辅助作用下，原位形成的低价铬有可能活化邻位惰性碳-氮键，形成环铬中间体 (图2)。区别于镍/钯的共催化反应机制，在还原剂如镁的作用下，所生成的环铬物种有可能进一步活化芳基酯的惰性碳-氧键，发生氧化加成及还原消除生成芳基碳-碳键，以一种金属催化实现芳香胺和芳香酯这两类惰性亲电试剂间的还原交叉偶联。

图2. 铬催化惰性碳-氧和碳-氮键之间的还原交叉偶联机制

基于该机理猜想，该研究团队以邻位含亚胺鳌合基团的N,N-二甲基苯胺为初始原料，将其在二氯化铬作催化剂前体及镁作还原剂的条件下与萘基酯反应。研究发现配体在还原交叉偶联中扮演了至关重要的角色。在无外加配体的条件下，芳香胺与芳香酯之间的还原偶联并不能进行；当向体系中加入4,4'-二叔丁基联吡啶 (dtbpy) 配体，这两类惰性亲电试剂间的还原偶联在温和条件下就能顺利进行，以适中的产率生成相应的邻芳基苯甲醛衍生物 (图3)。常用的前过渡金属盐如氯化镍、氯化铁和氯化钴在该还原偶联中并没有催化活性，而三氯化铬给出相对低的收率，其它铬盐如Cr(acac)₃和Cr(CO)₆并不能促进交叉偶联的进行。

图3. 铬催化惰性碳-氧和碳-氮键之间的还原交叉偶联条件优化

虽然该偶联反应使用了强还原剂镁，芳环上的氟和氯取代基在催化体系中能被保留下来。反应兼容烯基及胺基等官能团，邻位甲氧基的位阻并没有影响该偶联反应 (图4)。在金属铬的催化作用下，多氟代芳香酯也能与芳香胺偶联；而更惰性的苯基酯在还原交叉偶联反应中则以较低的收率生成相应的联芳基甲醛偶联产物。

图4. 列举的部分底物范围

考虑到该催化体系使用亚胺作鳌合辅助基团，它有可能协助低价铬催化另一侧的碳-氢键直接功能化。该研究团队进一步以金属铬催化将亚胺邻位惰性碳-氮/碳-氢键功能化串联起来，发展策略将两种取代不同的芳基官能团融入到苯甲醛的邻位，选择性地合成2,6'-双芳基取代的苯甲醛衍生物 (图5)。

图5. 铬催化惰性碳-氮和碳-氢键的串联偶联策略

作者通过当量反应实验初步探索了偶联机制。将芳胺底物与原位形成的低价铬反应12小时后紧接着用氘水淬灭，发现有20%的氘通过铬断裂碳-氮键融入到芳基醛的邻位 (图6)。这证实了原位所生成的低价铬断裂惰性碳-氮键的反应机制。通过进一步地考查4,4'-二叔丁基联吡啶配体的量对偶联的影响，暗示4,4'-二叔丁基联吡啶配体与低价铬有可能采用1:1的配位模式促进了该还原交叉偶联的进行。

图6. 初步的机理研究实验

总之，通过引入4,4'-二叔丁基联吡啶作为关键配体，在金属镁作还原剂的条件下，研究发现低价铬能有效地催化惰性碳-氮键与碳-氧键之间的选择性交叉偶联，首次实现芳香胺与芳香酯两种惰性亲电试剂间的还原偶联。进一步的研究将集中于摆脱亚胺基团的鳌合辅助，发展具有普适性的芳香胺与芳香酯的还原偶联铬催化合成策略。相关研究结果近期发表在JACS 上，文章的共同第一作者分别为唐敬华、凡飞和从雪丰，通讯作者为曾小明教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Reductive Cross-Coupling between Unactivated C(aryl)–N and C(aryl)–O Bonds by Chromium Catalysis Using a Bipyridyl Ligand

Jinghua Tang,† Fei Fan,† Xuefeng Cong,† Lixing Zhao, Meiming Luo, Xiaoming Zeng*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c05730

导师介绍

曾小明

https://www.x-mol.com/university/faculty/49859

课题组主页

http://chem.scu.edu.cn/info/1049/1099.htm