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有机催化对映选择性构建手性联烯:吲哚亚甲基亚胺的远程不对称加成反应

轴手性联烯是广泛存在于天然产物、药物、配体、有机催化剂和功能材料中的独特而重要的有机结构,也是有机合成中常用的手性构建单元 (图1左)。因此,在有机合成领域,研究工作者们将大量的努力投入并致力于开发手性联烯的不对称合成的新方法。


最近,香港科技大学(HKUST)孙建伟教授(点击查看介绍)研究团队首次利用简单易得的吲哚基炔丙醇作为反应底物,在手性Brønsted酸催化下用取代吲哚、萘酚类亲核试剂实现对吲哚亚甲基亚胺的远程不对称加成,并实现了吲哚轴手性联烯的高效构建。该成果近期发表在 Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者为李星光博士。

图1. 手性联烯化合物的多功能应用(图左)及远程对映选择性控制的吲哚亚甲基亚胺的不对称1,8-加成(图右)。


另一方面,手性的吲哚衍生物是多种生物活性天然产物和药物的核心结构。近年来,通过有机催化,吲哚亚甲基亚胺 (indole imine methide) 已被广泛用于合成具有光学活性的吲哚衍生物,特别是环加成和1,4-或1,6-共轭加成反应。然而,由于区域选择性和立体控制等挑战性问题,远程不对称加成 (如1,8-加成) 成功的实例却鲜有报道。值得一提的是,Antilla通过手性磷酸 (CPA) 催化,有效地实现了6-吲哚亚甲基亚胺的不对称1,8-加成,实现了一系列光学纯手性吲哚三芳基甲烷的制备 (图1右,a)。基于有机催化在立体控制方面的快速发展,以及一直以来课题组在联烯合成方面的兴趣,作者设想通过吲哚亚甲基亚胺的远程不对称1,8-共轭加成实现手性吲哚联烯的对映选择性合成 (图1右,b)。


然而,除了远程立体控制之外,实现上述设想还面临着几个重要挑战: (1) 吲哚亚甲基亚胺中间体在双键构型上可能会形成Z/E混合物,这对使后续的不对称控制变得更为复杂; (2) 限制区域选择性1,6-加成,避免副反应; (3) 如果反应条件剧烈 (尤其是金属催化),预期的吲哚联烯产物可能会发生进一步的环化或分子间加成。考虑到这些潜在的问题,作者进一步假设认为CPA催化体系应该是足够理想和温和的,并可以通过氢键的双功能活化和控制模式选择性促进这种不对称的1,8-加成。此外,在底物中使用合适的氢键给体/受体将有利于区域和立体化学的控制 (图1右,b)。

[a] 1 (0.24 mmol), 2a (0.20 mmol), (S)-C3 (0.02 mmol), toluene (8 mL). Isolated yields are provided. The ee values were determined by chiral HPLC

图2. 炔丙醇底物范围拓展。[a]


首先,作者选择2-吲哚基炔丙醇1a和3-苯基吲哚2a作为底物对反应条件进行探索优化。其后,开始对底物的适用性范围进行研究。底物炔丙醇方面,官能团和取代基的适用性良好 (图2)。值得一提的是,对于3-位非取代的2-吲哚基炔丙醇1q,反应仍专一并高对映选择性的地生成理想产物3q。亲核试剂方面,各种类型的取代吲哚和1-萘酚均具有很好的适用性 (图3)。

[a] 1a (0.24 mmol), 2 (0.20 mmol), (S)-C3 (0.02 mmol, 10 mol%), toluene (8 mL). Isolated yields are provided. The ee values were determined by chiral HPLC. [b] 1 (0.20 mmol), 4 (0.24 mmol), and (S)-A5 (0.01 mmol, 5 mol%), toluene (8 mL).

图3. 亲核试剂底物范围拓展.[a,b]


此外,作者还成功地实现反应克级别的放大合成和产物典型的转化(图4)。最后,作者通过一系列对照和控制实验对反应机理进行研究,排除了SN2'反应路径和动态动力学拆分的可能性,并提出了合理的反应机理 (图4)。吲哚亚甲基亚胺中间体的不可逆生成,并快速地进行亲核加成更为合理。不仅如此,由于Z/E异构体之间的可逆平衡,亲核加成优先发生在具有更好组织和控制的Z-异构体上。进一步的动力学研究和非线性效应实验对该过程提供了支持。

图4. 产物转化和反应机理研究


综上,作者发展了一种远程控制催化不对称1,8加成吲哚亚甲基亚胺合成手性联烯的方法。在合适的CPA催化条件下,外消旋吲哚丙炔醇化合物与亲核试剂有效地对映聚合的方式反应,构建出一系列高光学活性的四取代联烯。机理研究排除了SN2’反应路径和动态动力学拆分的可能性,通过控制实验探究和推理并提出了合理的反应机理。该研究工作为不对称合成手性联烯及有机催化远程手性控制提供了新思路。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Chiral Allenes: Remote Asymmetric 1,8‐Addition of Indole Imine Methides

Xingguang Li  Jianwei Sun

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202006137


导师介绍

孙建伟

https://www.x-mol.com/university/faculty/7073


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