双活化策略：首例双核铑催化的不对称烯炔环异构化

近日，华南理工大学祝诗发教授（点击查看介绍）和北京大学余志祥教授（点击查看介绍）合作在双核铑活化炔烃研究方面取得了重要进展，其最新研究成果“Synergy of Activating Substrate and Introducing C-H•••O Interaction to Achieve Rh₂(II)-Catalyzed Asymmetric Cycloisomerization of 1,n-Enynes”在Sci. China Chem.杂志上发表。博士生吴睿、陈凯博士（现为中南大学教师）和马骏博士为文章的共同第一作者，华南理工大学祝诗发教授和北京大学余志祥教授为该论文共同通讯作者。

过渡金属催化不饱和烃的高效转化已成为有机化学中的一个重要研究领域，通过过渡金属催化不饱和烃的加成反应可以合成不同类型的环状化合物，这些新的合成方法学对天然产物及生物活性分子的合成具有重要意义。近年来华南理工大学祝诗发教授课题组围绕炔烃的高效转化取得了一系列的研究成果，尤其是在在炔烃参与的重排反应和环异构化方面，发展了系列高效方法学，并将其应用于Hemigossypol、Gossypol、Liphagal、Wittifuran E、Wittifuran F、Alfafuran、Maracin F、Maracin M、Anhydromarmesin、Cuspidan B、Gnetucleistol C、Stemofuran B等天然产物分子的集群式全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4670; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8702；Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2587; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 9414; 综述：Chem, 2018, 4, 1208）。此外，以炔烃为卡宾前体的研究是祝诗发教授课题组的另一个重要研究方向，如利用炔烯酮的环异构化过程发展了系列Donor-型卡宾产生及捕捉的方法学（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12405；Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8452；Org. Lett., 2016, 18, 5208；Org. Lett., 2016, 18, 1322；Org. Lett., 2014, 16, 4472；综述：Chem. Soc. Rev., 2020, 49, 908）。

双核铑配合物具有独特的车轴状配位结构，被广泛用于分解重氮化合物产生金属铑卡宾（图1a），尤其是在不对称卡宾转移反应中表现极为出色。然而，双核铑配合物具有较弱的亲炔性，很难用于活化碳-碳三键实现炔烃的转化，尤其是分子间反应（图1b）。有意思的是，当利用炔烯酮为底物时，此时反应为分子内反应，且亲核部分是活性较高的羰基氧原子，双核铑配合物可顺利催化其发生环异构化反应得到高活性呋喃卡宾中体（图1c）。如祝诗发教授课题组通过双核铑催化炔烯酮化合物环异构化产生呋喃基金属卡宾，成功实现了环丙烷化及氮杂环丙烷化反应等（Org. Lett., 2016, 18, 5208; Org. Lett., 2016, 18, 1322.）。当引入手性双核铑催化剂时，进一步实现了不对称环丙烷化和分子内C-H插入反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12405；Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8452.）。

图1. 工作基础和设想

1,n-烯炔环异构化是一种构建多环化合物的重要方法，机理研究发现该反应是通过金属卡宾中间体进行的，由于碳-碳双键弱的亲核性，反应通常需要在强亲炔性催化剂，如一价金（Au⁺）或二价铂（Pt²⁺）等络合物催化下才能发生。作者在初步研究时发现，双核铑配合物不能有效催化普通的1,n-烯炔环异构化反应（图1d），这一结果和双核铑配合物具有较弱的亲炔性是一致的。根据拉电子卡宾具有更强的卡宾转移活性以及在氢键、卤键和静电作用的启发下，华南理工大学祝诗发教授和北京大学余志祥教授合作设计通过拉电子基活化和引入底物和催化剂间的C-H•••O作用的协同活化策略，实现首例双核铑催化的不对称烯炔环异构化反应，反应效率高、对映选择性好（图1e）。其中：1）利用CHZ（Z 为拉电子基）通过产生活性更高的卡宾来活化炔烃，促进环丙烷化过程的发生；2）在CHZ和羧酸配体间引入C-H•••O作用来减少该CHZ基团与催化剂之间的立体位阻，促进反应的进行。此外，这种弱的C-H•••O相互作用也有利于形成稳定的手性环境，从而更好地实现反应的不对称选择性。计算化学和控制实验结果支持该双重活化模式。该方法具有反应效率高，条件温和，产物可进行丰富多样的衍生化等优点。

由于醛基是小位阻拉电子基团，且有可能与双核铑配体的氧原子形成C-H•••O作用，因此作者首先使用醛基取代的烯炔底物来验证他们的猜想。作者发现传统的金和铂催化剂都不能很好地催化该反应，而在非手性特戊酸铑（Rh₂(OPiv)₄）的催化下，该反应可以高收率得到产物，随后作者进行了手性条件的筛选，并得到了最佳反应条件：以0.1 mol% Rh₂(S-BTPCP)₄作为催化剂，甲苯作为溶剂，0℃下反应可以93%的产率和91% ee得到2a（图2）。

图2. 反应条件筛选

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3）。该反应具有较好的官能团兼容性，比如烯基2号位碳上烷基、富电子芳基、贫电子芳基、卤素、酯基、醚都可以很好地适用于该反应体系。烯基1号位碳上具有取代基，氮上非芳基磺酰基保护、氧链底物以及1,7-烯炔的底物能顺利地得到产物，但对映选择性较差。

图3. 底物拓展

合成得到的醛基环丙烷产物非常有用，可进行多种衍生化，包括利用余志祥课题组发展的铑催化的乙烯基环丙烷和CO的[5+1]反应合成6/6环系和乙烯基环丙烷的异构化反应合成6/5环系（图4）。

图4. 产物的衍生化

氘代实验证明了1,2-H迁移的过程，同时该反应的KIE = 0.99，说明1,2-H迁移不是反应的决速步（图5）。

图5. 氘代实验

通过计算发现该反应的可能机理是：铑首先和底物结合，然后经历决速步环丙烷化过程得到卡宾中间体，然后经历1,2-H迁移后催化剂离去得到最终产物。这与氘代实验结果相符。另外，作者发现，在决速步过渡态中，底物上的醛基氢和催化剂羧酸配体氧之间的距离分别为2.47 和2.54 Å，存在双重C-H•••O作用（图6）。

图6. 反应势能面

随后，为了更深入地理解该反应的活化模式，作者计算了不同取代基底物的反应能垒（图7）。从计算的结果可以看出：1a (R = -CHO)的反应能垒比其它取代基的底物都要低。

图7. 不同取代基底物的决速步能垒

对于反应的活化机理，结合最初的设计，作者首先通过计算化学进行了详细的研究。

拉电子基活化作用：作者首先使用与底物之间不存在位阻和C-H•••O作用的AuCl对不同电性的取代基进行DFT计算，发现炔基上的拉电子基确实能促进反应的进行。

随后作者对二价铑催化下环丙烷化过程进行了计算化学的解释。一般来说，金属中心更容易和富电子炔烃配位，但如图6所示，反应的决速步取决于催化剂和底物中双键配位与环丙烷化过渡态的能量差，因此炔基上不同取代的底物与催化剂的络合物最初能量上都是相近的，故而反应的容易程度主要取决于环丙烷化过渡态的能量高低，也就是双键π轨道进攻炔的π反键轨道的难易。作者通过NBO分析发现拉电子炔烃更具亲电性从而在决速步环丙烷化过程中具有更高的活性。

C-H•••O氢键作用：尽管一般的C-H•••O氢键作用很弱，大概在0.5 - 1.0 kcal/mol，但是C-H•••O作用在该工作中对决速步的能量贡献达到 4.4 kcal/mol，该能量是以乙醛和铑卡宾为模型计算得出的结合能，相对强的C-H•••O作用是由于极化的C-H键和羧酸配体之间的作用（图8）。QTAIM分析进一步支持了双重C-H•••O作用的存在（图9）。

图8. 醛和铑卡宾的结合能

图9. 过渡态的QTAIM分析

通过图7的过渡态能量对比可以看出，拉电子基活化作用和C-H•••O作用对反应有很重要的影响。仅仅有拉电子基活化作用，1w (R = -COMe)、1x (R = -COPh)和1v (R = -CO₂Me)的能垒分别为25.2, 26.2和26.6 kcal/mol，远远高于1a (R = -CHO)的17.1 kcal/mol, 这是由于缺少了C-H•••O作用，更重要的是因为位阻的原因。因为双活化作用均不存在，1z (R = -Ph)的能垒比1a (R = -CHO)高8.8 kcal/mol。

由于用其它基团代替醛基常常会引入位阻，因此作者设想是否可以将C-H•••O作用从-CHO拓展到-CH₂Z基团，其中Z可极化邻位的C-H键，同时对三键也有一定的拉电子活化作用，但比醛基要弱很多。通过计算，作者发现1u (R = CH₂OH)和催化剂之间存在O-H•••O作用，1aa (R = CH₂F)、1ab (R = CH₂OMe)和催化剂之间存在C-H•••O作用，三者的反应能垒也较其它底物1y (R = CH₃)、1ac (R = H)低（图7）。

随后，作者通过控制实验对计算进行验证（图10）。对于存在拉电子作用但与配体不存在C-H•••O作用的底物1v-x，升温条件下加大非手性羧酸铑的量，只有痕量的产物；双活化作用均不存在的1y和1z分别得到痕量的产物和不反应；弱的拉电子活化作用和O-H•••O作用或C-H•••O作用均存在的1u, 1aa, 1ab在非手性和手性条件下均可顺利地进行反应。此结果和计算结果一致。

图10. 双活化模式控制实验

总结

本工作设计并实现了首例双核铑催化的不对称烯炔环异构化反应，计算化学和控制实验证明了该反应是通过拉电子基活化和引入底物和催化剂间的C-H•••O作用的协同活化策略实现的，该反应具有效率高（只需要千分之一催化剂），条件温和（0 ℃反应就可以顺利发生），产物可进行丰富多样的衍生化等优点（图11）。该工作设计的双重活化策略为过渡金属催化和碳-碳三键活化提供了一个全新的催化模式，同时也为新催化剂和新反应的设计提供了新的思路。

图11. 文章概括图

相关成果近期发表在Sci. China Chem.上。感谢国家自然科学基金（基金号：21871096, 21672071）、广东省自然科学基金重大基础研究培育（基金号：2018B030308007）和余志祥教授参与的“多层次手性物质的精准构筑”重大研究计划（基金号：91856105）对此工作的资助。谨以此文献给中科院上海有机所建所70周年！

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Synergy of Activating Substrate and Introducing C-H•••O Interaction to Achieve Rh₂(II)-Catalyzed Asymmetric Cycloisomerization of 1,n-Enynes

Wu Rui, Chen Kai, Ma Jun, Yu Zhixiang*, Zhu Shifa*

Sci. China Chem., 2020, DOI: 10.1007/s11426-020-9794-3

导师介绍

祝诗发

https://www.x-mol.com/university/faculty/16816

余志祥

https://www.x-mol.com/university/faculty/8608