华东师范大学高栓虎课题组：Farnesin首次不对称全合成

对映-贝壳杉烯（ent-kaurane）二萜是结构多样的多环二萜类化合物（C₂₀），其最早在Isodon属植物中发现和分离（图1）。这类化合物因其独特的结构和潜在的生物活性受到合成化学家的广泛关注。对映-贝壳杉烯二萜具有一个菲烷（6-6-6）A-B-C环和一个双环[3.2.1]辛烷C-D环的四环骨架结构。B环包含四个连续的手性中心，其与A环和C环形成anti-anti-syn骨架结构（图1）。

图1. 异贝壳杉烯二萜

Acafamane型二萜farnesin (5) 是Sahu 课题组于1997年从Acacia farnesiana种子中提取获得。该天然产物包含顺式四环结构（syn-syn-syn 氢化芴酮A-B-C环）和一个内酯A’环。Farnesin的生物合成方式可能是由贝壳杉烯衍生而来，包括B环氧化断裂，然后重新环化而成（图2）。

图2. Farnesin可能的生物合成途径

华东师范大学高栓虎（点击查看介绍）课题组基于对基态和激发态Nazarov环化的研究，采用高度汇聚型合成路线，利用关键的激发态Nazarov反应，成功实现了farnesin的首次不对称全合成。

具体的合成路线：首先构建片段15。带有γ-内酯单元的A’-A环可以通过二烯醇18和丙烯酸甲酯17的不对称Diels-Alder反应获得。随后在C-4位引入角甲基。脱除丙酮保护以及二醇切断能以克级规模制备不饱和醛化合物15。

片段16的构建从化合物21出发，利用烯烃复分解反应得到关环产物22，随后还原脱去手性辅基，氧化得到醛。接着通过氮杂卡宾催化的羟甲基化以及随后的TBS保护获得化合物23。随后将23进行一步Wittig反应获得烯基溴片段16。

图3. 15和16的制备

随后作者将15和16进行分子间加成随后氧化顺利获得Nazarov反应前体2（图4）。接着作者对关键的Nazarov反应进行研究，条件筛选发现在室温下用紫外线（λ_max= 366 nm）对24的二氯甲烷溶液进行光照，可顺利获得单一非对映体四环氢化芴酮化合物25。选择性脱除伯醇TBS基团得到化合物26。随后进行SmI₂促进的自由基反应，目的是选择性地还原烯醇，但C-7上的羰基也被还原，得到两个非对映体。对醇进行氧化得到所需醛27。接着作者利用分子内Adol反应去构建二环[3.2.1]辛烷C-D环结构，接着氧化可获得环化产物28。C-17上额外的甲氧基的生成，这一过程涉及迈克尔加成反应/羟醛缩合反应的串联。最后脱甲基和脱水顺利获得化合物29。

图4. Farnesin的全合成。

针对Farnesin的全合成，作者最后还需要通过立体选择性地还原C-7和C-15上的羰基来调节其氧化状态。通过条件筛选，发现用异丙醇铝进行Meerwein-Ponndorf-Verley（MPV）还原反应，可以获得C-15上具有目标构型羟基，C-7上目标相反构型羟基化合物33。随后通过氧化还原方式翻转C-7上羟基构型获得35。最后作者利用内酯开环/氧化/闭环的反应过程在内酯A’环（C-6）上引入羟基，随后脱除保护基最终完成Farnesin（5）的全合成。

在这项工作中作者采用了光促进的激发态Nazarov环化和分子内羟醛缩合反应，构建了syn-syn-syn氢化芴酮结构A-B-C环和双环[3.2.1]辛烷C-D环。非芳香双环烯基酮的光促进Nazarov环化反应的研究也丰富了Nazarov环化反应。

华东师范大学博士研究生阙永雷为论文的第一作者，高栓虎教授为论文通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金（2197106821772044）、“国家青年拔尖人才支持计划”、上海市学术技术研究带头人计划（18XD1401500）、上海市科委计划（18JC1411303）等项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of Farnesin through an Excited‐State Nazarov Reaction

Yonglei Que, Hao Shao, Haibing He, Shuanhu Gao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202001350

导师介绍

高栓虎

https://www.x-mol.com/university/faculty/10566