Mn介导的原子转移反应产生氮中心自由基及其应用研究

Mn是最常见的金属元素之一，其储量在所有过渡金属中排第三位，来源丰富。Mn催化剂因其低毒和低成本等优点被广泛地应用于一系列有机反应中，包括C-H键氧化、卤化、胺化、氢硅化、交叉偶联和C-H键活化等反应。然而，利用Mn作为一个原子转移催化剂来发展自由基串联反应却很少被人们关注，是一个值得深入和探索的研究领域。双核Mn配合物（例如Mn₂(CO)₁₀）所含有的Mn-Mn键具有较弱的键离解能（Mn-Mn键的BDE为15.0 kcal/mol），其在光照条件下容易发生光诱导的Mn-Mn键均裂，产生Mn自由基。所形成的Mn自由基对卤素具有很强的亲和力，其可以攫取烷基卤代物中的卤素，产生烷基自由基。Giese、Parsons、Friestad、Ryu、Alexanian、Fadeyi、Nagib、汪清民等课题组利用Mn自由基这一独特的反应性能先后发展了一系列光促进的Mn催化/促进的自由基串联反应，如自由基加成反应，自由基羰基化反应和Minisci反应等（图1，a）。

中国药科大学张博副教授课题组利用Mn介导的卤原子转移策略，发展了可见光促进的Mn催化的非活化烷基碘代物的原子转移自由基环化反应（Org. Lett., 2019, 21, 5586）和可见光促进的Mn催化的氟烷基碘代物与烯烃和炔烃的原子转移自由基加成反应（Adv. Synth. Catal., 2020, 362, 1131）。相比于碳中心自由基而言，杂原子中心自由基是一类更为有用的活性中间体，其在合成化学中有着非常重要的应用价值。能否利用Mn介导的原子转移反应来温和、高效地产生杂原子中心自由基是该领域中非常值得探索的研究课题。最近，受到王从洋课题组工作的启发（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 923），他们利用Mn作为一个氢原子转移催化剂，可见光作为驱动力，在室温条件下成功地实现了对具有较高氧化电势的氢硅烷的活化，并发展了可见光促进的Mn催化的炔烃的氢硅化反应（Org. Lett., 2019, 21, 2750）（图1，b）。受到上述这些工作的鼓舞，他们推断通过Mn介导的原子转移反应可以实现氮中心自由基的产生（图1，c）。氮中心自由基是自由基化学中一类非常重要的中间体，其可以通过多种方法来获得。然而，使用简单温和的反应条件来产生氮中心自由基仍然是一个挑战。

图1. 通过Mn介导的原子转移反应产生碳、硅、氮自由基及其相关转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，中国药科大学张博副教授、李萍教授和湖南大学瞿双林教授合作开发了一种从N-H键出发通过现场氯化和连续的氯原子转移过程来生成氮中心自由基的新方法。该方法使用tBuOCl作为氯化试剂，Mn₂(CO)₁₀作为原子转移催化剂，可见光作为驱动力，在非常简单温和的条件下实现了氮中心自由基的产生（图2）。这项工作的重要性包括：（1）它是一种新的从胺出发来生成氮中心自由基的方法，（2）基于这种新策略，作者首次发展了Mn催化的脂肪胺类化合物的远程非活化C(sp³)-H键的氯化反应以及烯烃的分子间和分子内的氯胺化反应，（3）反应条件简单温和，并且能很好地应用于药物和生物活性分子的后期官能团化中，为其结构修饰提供了一个新思路。

图2. Mn介导的原子转移反应产生氮中心自由基及其应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者对不同的反应底物进行了详细的考察。研究结果表明：所发展的反应具有底物范围广、官能团兼容性好且可以规模化制备等优点。随后，作者对该反应的机理进行了深入的研究，包括：控制实验、自由基捕获实验和自由基clock实验等。这些实验证实了反应是通过自由基机理进行的。最后，作者通过实验和DFT计算研究提出：在该自由基反应中，Mn₂(CO)₁₀不仅作为一个自由基引发剂，同时还作为一个原子转移催化剂来起作用。

图3. a）可能的反应机理，b）DFT计算能量图。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

该研究成果发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed.上。硕士研究生刘润洲为该论文的第一作者，中国药科大学张博副教授、李萍教授和湖南大学瞿双林教授为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，江苏省“双创团队”和中国药科大学“双一流”经费的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Generation and Reactivity of Amidyl Radicals: Manganese-Mediated Atom-Transfer Reaction

Run-Zhou Liu, Jinxia Li, Jun Sun, Xian-Guan Liu, Shuanglin Qu, Ping Li, and Bo Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4428-4433, DOI: 10.1002/anie.201913042

导师介绍

张博

https://www.x-mol.com/university/faculty/82460

瞿双林

https://www.x-mol.com/university/faculty/50207