无中生有，过河拆桥：Nature Chem.报道一级脂肪胺碳氢键活化新“锦囊”

又是碳氢键活化！估计“圣杯”、“活性”、“选择性”这些字眼对大伙来说早已耳熟能详了。今天要说的是脂肪胺碳氢键的官能团化，在销量前100名的药物中，绝大多数都包含有机胺片段，由于胺类的普遍性和重要性，发展直接的有效地合成或者衍生化这些化合物就显得至关重要。众所周知，过渡金属催化的脂肪胺直接碳氢键官能团化在有机合成和药物合成中具有非常重要的意义，也有许多方法用于脂肪族二级胺和三级胺的sp³碳氢键直接官能团化，但一级脂肪胺的远程位点选择性官能团化在当前依然是一个挑战。

近期，印第安纳大学与普渡大学印第安纳波里斯联合分校（Indiana University-Purdue University Indianapolis，简称IUPUI）化学和化学生物学系的Haibo Ge博士课题组在Nature Chemistry上发表文章，报道了钯催化下在一级脂肪胺γ-位未活化的sp³碳上直接进行高位点选择性的芳基化反应，他们使用乙醛酸作为具有催化活性且廉价的瞬态导向基，不需任何保护/脱保护步骤，实现了一大类一级脂肪胺类的γ-位芳基化。这为有机合成和药物合成中的重要结构单元的构建提供了一种直接的途径，不需要底物的预活化，也不需要当量的导向基。作者还把该方法用于了从商品化原料2-氨基-2-丙基-1,3-二醇出发高效合成免疫调节药物芬戈莫德类似物。文章的关键在于使用了两个重要的“锦囊”（喜爱三国杀的亲们注意啦~~）：一是在一级胺的底物中“无中生有”引入乙醛酸作为导向基，二是反应后“过河拆桥”解去瞬态导向基。（Site-selective C-H arylation of primary aliphatic amines enabled by a catalytic transient directing group. Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2606）

图1. 过渡金属催化的烷基胺的碳氢键官能团化。图片来源：Nature Chem.

在合成或者衍生化胺类化合物的方法中，无需对于底物进行预官能团化，使用过渡金属催化的位点选择性官能团化尤其备受关注。如图1a所示，二级胺或者三级胺的α-位选择性官能团化已经发展的很成熟，可能经历亚胺或者环金属物种的过程；如图1b所示，未保护的二级胺的β-位选择性活化也在钯催化下发展的较为成熟，经历钯杂四元环过程；如图1c所示，Sanford课题组也发展了使用新奇的导向基在环状二级胺的γ-位选择性芳基化；如图1d所示，过渡金属催化的未保护的一级胺的位点选择性官能团化的报道还比较少，这主要是由于胺和过渡金属有强的配位能形成稳定的二胺金属络合物而不利于sp³碳上碳氢键的断裂。所以氮上经常会使用一些吸电子基来减弱氮和金属的配位，而这种辅基在碳氢键官能团化以后脱除也存在一定的问题，而Guant组发展的带有位阻tether的方法则可以较容易地脱去辅基（图1diii）；如图1e所示，董广彬课题组也发展了基于腙导向基的钯催化烷基胺的β-位氧化。以上所述的种种方法，都需要使用辅基或者导向基，一定程度上降低了效率，因此，发展一种底物无需预官能团化的全新策略是势在必行，也是众所期待的。

Haibo Ge博士。图片来源：IUPUI

在这篇文章里，作者报道了利用催化量的乙醛酸作为瞬态导向基，在钯催化的条件下实现了一级胺的γ-位选择性芳基化（图1f）。考虑到外在导向基的重要性，作者开始了配体以及反应条件的筛选，以钯催化的叔戊胺和碘苯的位点选择性芳基化反应为例，首先是对配体的考察，基于吡啶、喹啉和苯酚取代的芳醛配体L1、L2、L3都不能给出理想的结果，而一水合乙醛酸配体L4却给出了72%的收率，当选用L5时，产率急剧下降，说明醛基是非常必要的；当选用丁醛或者苯甲醛配体时，效果也不理想，说明双齿配体的重要性；有趣的是，不加配体也能给出少量产物，这可能是由于胺基本身作为一个单齿配体促使反应发生。选定了配体以后，接着通过条件筛选选出了最佳溶剂醋酸，最佳的钯催化剂醋酸钯，最佳的添加剂三氟醋酸银，不加添加剂反应不能发生，值得一提的是，4当量水的加入会使产率提高（表1）。

表1. 反应条件的筛选。图片来源：Nature Chem.

有了最佳反应条件，接着便是对底物的扩展，先是对一级胺底物的扩展，十几个不同烷基取代的一级胺都取得了中等到良好的收率。当底物中有两个相同的γ-位时，会得到单芳基化和两个位点同时芳基化的双芳基化产物（2e, 2n）。值得指出的是，3-癸胺却表现出了极差的反应性，主要是原料回收，同时得到少量的3-硅酮，这可能是由于Thorpe–Ingold效应以及胺的α-位氧化所导致的，但也进一步说明了该反应极好的γ-位选择性。

表2. 胺底物的扩展。图片来源：Nature Chem.

同时，作者还对芳基碘进行了扩展，十几个底物也都取得了中等到良好的收率，苯环上带有烷基、烷氧基、卤素、酯基、硝基等都可以兼容，吡啶碘和吲哚碘也都能够顺利发生反应。

表3. 芳基碘的扩展。图片来源：Nature Chem.

为了进一步阐明该反应的实用性，作者还把该方法用于了克级规模的制备，从1克一级胺化合物1a出发，也能以优良的产率得到化合物2a。从商品化原料4出发，以γ-位选择性芳基化为关键步骤，也可以三步高效合成药物芬戈莫德类似物。

图2. 反应的克级制备及应用。图片来源：Nature Chem.

作者也对反应机理进行了研究，乙醛酸先和一级胺形成亚胺进而和醋酸钯形成环钯物种6，并得到单晶确定了其结构，事实上，从化合物6出发，和碘苯反应也能以72%的收率得到γ-位选择性芳基化产物。催化循环如图3所示，乙醛酸和底物胺形成亚胺I，接着和醋酸钯形成环钯物种II，同时对γ-位碳氢键活化形成钯杂双环化合物III，再和芳基碘氧化加成形成四价钯中间体IV，先还原消除形成V，配体交换并打开环钯形成化合物VI，水解便得到产物，而二价钯重新进入催化循环。

图3. 反应的机理研究。图片来源：Nature Chem.

特别指出的是，近期Haibo Ge课题组还在JACS上发表了一篇文章，是在醛底物上进行碳氢键官能团化，用的催化剂是β-氨基酸，也是瞬态导向基，也是经历了环钯物种中间体（DOI: 10.1021/jacs.6b08478），稍后会带来详细介绍。

总结：

Haibo Ge课题组报道了钯催化下，在脂肪族一级胺的γ-位sp³碳上直接进行高位点选择性的芳基化反应，他们使用乙醛酸作为具有催化活性且廉价的瞬态导向基，不需任何保护/脱保护步骤，实现了一大类一级脂肪胺类的γ-位芳基化。这以方法为有机合成和药物合成中的重要结构单元的构建提供了一种直接的途径，不需要底物的预活化，也不需要当量的导向基，作者还把该方法用于了从商品化原料2-氨基-2-丙基-1,3-二醇出发高效合成免疫调节药物芬戈莫德类似物。该方法条件温和，操作简便，能用于克级规模合成，而环钯中间体、二价钯到四价钯的机理也为这一类反应提供了很好的思路，该类反应将在有机合成和药物合成中具有广泛的应用。

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2606.html

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）