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Angew. Chem.:兰州大学厍学功、李辉林团队实现Pepluanol B的首次全合成

大戟科二萜因其广谱的生物活性和多样的分子结构而备受合成化学家的青睐。迄今为止,已有超过750个二萜类化合物,同时超过20个骨架类型被发现。在2016与2018年,昆明植物研究所邱明华课题组相继报道了分布于我国西南的南欧大戟 (E. peplus) 中分离得到的五个生源相关且结构新颖的二萜分子 (图1),分别命名为pepluacetal (1)及pepluanol A-D (2-5)。五个分子均显示出对kv1.3钾离子通道的抑制活性,其中pepluanol B (3) 的活性最高,IC50值为9.50 μM。丁寒锋课题组在2017年实现了pepluanol A (2) 的首次消旋合成。近期,兰州大学厍学功李辉林研究团队在国际知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上报道了pepluanol B (3) 的首次消旋及不对称全合成李辉林研究员与厍学功教授为共同通讯作者,张晶博士为第一作者,该工作得到了国家自然科学基金的资助。在该项研究中,作者创造性的应用溴代环氧(bromo-epoxide)保护分子中不稳定的烯丙醇结构的同时,巧妙地控制了八元环的构象,成功地解决了合成中的手性中心控制问题。以此为基础,作者目前正开展该系列的其他几个天然产物的全合成研究。

图1. Pepluacetal (1), pepluanol A-D (2-5)的结构。


结构上看,pepluanol B (3) 拥有独特的[5,5,8,3]四环骨架结构,6个手性中心 (包括一个桥头全碳季碳手性中心)。值得一提的是根据单晶结构分析,C14位羰基采取朝下的方向摆放,与两旁的C13位手性甲基、C15位的全碳季碳形成的空间立体构型和明星分子巨大戟醇 (ingenol) 中著名的 ‘in-out’ 桥环体系如出一辙。作者分析分子中八元环的立体选择性构建和构象控制才是该合成中的关键难点,并且意识到[5,5]双环潜在的C2对称因素,制定了如图2所示的合成方案。首先pepluanol B (3)可由后期官能团化逆推至四环骨架66通过分子内关环复分解反应 (RCM)、偕二甲基环丙烷化组装分子内关键的[8,3]双环体系,可依次追溯到三环骨架7与RCM前体8。之后对C2对称的[5,5]双环砌块10进行结构修饰,分别通过大位阻的aldol反应进攻醛基链9及烯丙基1,2加成引入两条侧链,快速高效地合成三烯体8

图2. 逆合成分析


便宜易得的环辛二烯经两步文献操作可大量制备二醇(±)-10,为了节省原料,最先利用消旋原料进行合成路线探索。首先PMB单保护打破对称结构,接着Swern氧化另一羟基,以两步80%的总收率得到酮11。为了将adol反应位点约束到桥头叔碳,先组装α-甲基环戊烯酮结构,11通过Eschenmoser亚甲基化,以三步65%的总收率得到烯酮12,后经三水和三氯化铑催化,将12中的环外双键异构到环内,以86%产率得到α-甲基环戊烯酮13。为了利用RCM反应构建八元环,需要先引入必要的两条侧链,13在LDA拔氢后从凸面进攻4-戊烯醛9,后用TMS硅基保护生成的二级羟基,以两步78%总收率得到不可拆分的非对映体混合物14,C14位dr值为3:2。Adol加成产物14在三氯化铈/烯丙基溴化镁条件下以72%产率得到面选择性单一产物三烯8,紧接着在Grubbs二代催化剂作用下成功关上八元环,以88%产率得到三环77经过非对映选择性的二溴卡宾加成双键并还原甲基化引入偕二甲基环丙烷结构,脱除硅基保护得到四环中间体6,接着经Ley-Griffith氧化得到酮15。通过15的单晶与天然产物对比发现了极具挑战性的构象异构问题,即得到的四环15中的C14位羰基朝向刚好与天然pepluanol B (3) 相反,且碳谱中化学位移也相差13.9 ppm,尝试其它条件氧化6或者将15置于碱性热力学条件,均未能期望翻转C14位羰基朝向。在多次尝试未果后,作者将目光转向后期官能团组装,计划挑选后期的合适底物继续尝试翻转C14位羰基朝向。

图3


因为酮15中的三级羟基会优先甲基化,作者首先用TMS将其保护,然后在过量LDA/MeI (均10当量) 条件下经Int-I过渡态在空间位阻较小的八元环后方进行加成,得到C13位手性与天然产物相反的单一S构型的甲基化产物16,其相对构型由单晶确定。将16置于一系列碱性回流条件下依旧未能翻转C14位羰基朝向与C13位手性。继续合成工作组装左侧α-甲基环戊烯酮结构,四环16经过DDQ氧化脱除PMB保护并用TPAP/ NMO氧化,得到二酮17,接着在原位生成二甲基亚胺正离子的条件下,一锅内反应引入环外双键得到烯酮18,最后在三水和三氯化铑催化下发生双键异构并原位脱除硅基保护,得到天然pepluanol B (3) 的异构体19,其在碱性回流条件下仍然没有发生翻转。


利用传统的碱性热力学条件翻转C14位羰基朝向和C13位甲基手性的大量尝试均以失败告终,亟需开发一种新的方法。作者之后对该问题进行了深入分析,将目光转向生成C14位羰基前的底物6,重新考虑该步TPAP氧化。推测在氧化过程中,朝上的C7位三级羟基会通过分子间氢键作用将C14位二级羟基拉向自己,使得C14位更倾向于生成朝上的羰基。仔细考查四环骨架6中的各个官能团,最终决定将分子中的烯丙醇结构先转换成环氧溴基团,掩盖住C7位三级羟基在氧化反应中的诱导作用,然后在配置完八元环上所需官能团后的恰当时间将其释放。与此同时,张力较大的环氧结构引入将很大程度上提高整个环系的紧致程度,使得关键的八元环采取新的构象排列。

图4


共同中间体6在NBS/吡啶条件下生成环氧溴官能团,作者推测此时双椅式八元环已翻转成扭船式构象,接着一锅内加入DMP试剂氧化出C14位羰基,以95%的高收率得到环氧溴20,在甲基化条件下经过渡态Int-II进攻后方靠近的碘甲烷,得到C13位单一R构型的甲基化产物2121通过锌铜偶乙醇回流发生还原性的自由基脱溴开环氧反应,得到产物22,其相对构型由单晶确定,可以看出八元环构象及C14位羰基朝向、C13位手性都得到了正确配置。因为烯丙醇22在后续脱PMB保护时体系复杂,但其前体环氧溴21却能耐受DDQ氧化条件,作者采用迂回策略,脱除21中PMB保护并氧化羟基,得到二酮23,接着在锌铜偶乙醇体系中加入少量饱和氯化氨溶液,以高产率得到烯丙醇2424通过亚甲基化生成烯酮25,后经双键异构完成了天然产物pepluanol B (3)的消旋全合成,总共20步,3.0%总收率(从二醇10出发)。

图5


在完成消旋合成后,作者通过优化文献中对(±)-10的酶拆分操作,得到99.6% ee值的手性原料(+)-10,参考其发展的非对映选择性路线,实现了天然产物 (-)-pepluanol B (3)的不对称全合成。最终合成产物94% ee值,并且拿到手性中间体 (-)-24的单晶,确定了其绝对构型。

图6


小结


厍学功、李辉林研究团队完成了大戟科二萜pepluanol B (3) 的首次消旋与不对称全合成,且采用引入环氧溴官能团的方法解决了该分子中重要的八元环构象异构问题。中环的构象问题一直是天然产物全合成中一个挑战性的难点,且可参考的先例稀少,该构象控制方案不仅丰富了我们对于不同八元环构象的认识,并且显示出分子中较小的结构修饰可经整个环系的三维信息传导,引起很大的构象改变,对相关构象问题提供了新的指导思路。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Total Synthesis of (−)‐Pepluanol B: Conformational Control of the Eight‐Membered‐Ring System

Jing Zhang, Meng Liu, Chuanhua Wu, Gaoyuan Zhao, Peiqi Chen, Lin Zhou, Xingang Xie, Ran Fang, Huilin Li, Xuegong She

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201915876


导师介绍

厍学功

https://www.x-mol.com/university/faculty/11189


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