Angew. Chem.：复杂Xanthone类天然产物FD-594的不对称全合成

Xanthone中文名为呫吨酮，是一类由细菌、真菌、地衣等微生物和高等植物产生的次级代谢产物。其中多环型呫吨酮天然产物因具有极为优良的生物活性和相对比较复杂的结构，吸引了大量药物学家和有机化学家的关注。自上世纪八十年代以来，Kelly、Rao、Mehta、Suzuki、Porco、Ready、Martin、高栓虎等小组完成了多个多环型呫吨酮天然产物的全合成工作。

FD-594是1998年Kakinuma小组在利用HL-60细胞系筛选中低分子量抗肿瘤化合物的过程中从链霉菌属Streptomyces sp. TA-0256.的培养液中分离得到的，并发现其具有优秀的抗细菌和抗肿瘤活性。有趣的是，FD-594的六环骨架存在溶剂依赖的阻旋异构现象，使其和含有此六环骨架的一系列衍生物在氯仿和甲醇中的比旋光度正负相反。

不同于大多数多环xanthone天然产物，FD-594 的A环为一个手性内酯环，C环含有2个反式的手性羟基，整个六环骨架与三糖片段以C-O糖苷键相连，反式邻二醇和糖基片段的存在使得FD-594 的合成具有较高挑战性。其合成难点集中在：(1) 六元并环骨架的高效构建问题；(2) 反式手性二醇结构单元在多环结构中的选择性构建问题；(3) 六环骨架与三糖片段间糖苷键立体选择性控制问题等。2009年，Suzuki小组利用手性传递作为关键策略完成了FD-594 aglycon 的不对称合成。

近年来，华东师范大学高栓虎（点击查看介绍）课题组针对复杂二聚型和多环呫吨酮类天然开展了全合成研究，已完成ascherxanthone A、rugulotrosin A和kibdelone C的合成。近日，该课题组采用高度汇聚型合成路线，首先立体选择性的实现了A-B环，D-E-F环及2,6-去氧-β-三糖片段的大量制备。通过不对称双羟化反应实现手性二醇的引入，通过铜促进的分子内自由基氧化环化策略实现了C环的构建，从而以17步的线性路线完成了FD-594 aglycon糖基给体的大量制备。以此为基础，通过对三糖的选择性活化，实现了六环母体结构与三糖片段的偶联，立体专一性的实现了β糖苷键的构建，最终以20步完成了FD-594的首次不对称全合成。其逆合成分析见图1。

图1. 逆合成分析。图片来源：高栓虎课题组

FD-594(1)可由三糖片段2和5发生糖苷化并脱除保护基得到，而三糖片段能从单糖3和4出发制备。糖苷化前体5需要经过关键中间体6裸露C-12位酚羟基并保护其余羟基得到，另一方面，6脱除保护基则可得到FD-594 aglycon。化合物6则可利用酚邻位的氧化偶联由环化前体7关环得到，而化合物7可由片段8和9经过Suzuki偶联和Sharpless不对称双羟化为关键反应来制备。

图2. 片段的制备。图片来源：高栓虎课题组

具体的合成路线：首先（见图2），通过手性硼酯化合物10引入手性羟基来构建内脂，得到化合物13。脱除保护基，引入炔基，并将其转化为反式烯基硼酯，从而制备了偶联片段16。而偶联片段22是从17和18出发，经过加成、氧化、关环、保护基调整来制备。

片段16和22经过Suzuki偶联、Sharpless不对称双羟化构建了反式邻二醇，经过保护基调整得到环化前体25，其在铜介导的氧化环化下得到六环中间体26。一方面，26经过2步保护基的脱除，能够得到FD-594 aglycon；另一方面，26经过保护基调整得到29，其与预先制备的三糖片段发生C-O糖苷化，制备得到31，最后脱除保护基，从而完成了FD-594的全合成。

图3. FD-594的全合成。图片来源：高栓虎课题组

总结

华东师范大学高栓虎课题组首次完成了FD-594的不对称全合成，也是首例含有糖基的多环型xanthone天然产物全合成。整条路线简洁高效，其中反式邻二醇的引入、氧化关环、糖苷化对其它复杂多环型xanthone天然产物的合成具有较高的参考价值。该项研究也提供了构建6,7-反式二醇-吡喃并萘并呫吨酮骨架结构的新策略，合成路线具有高效性，目标分子可以大量制备。为后续衍生物制备，生物活性及功能研究奠定了基础。

华东师范大学博士研究生谢涛为论文的第一作者，高栓虎教授为论文通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金（21971068，21772044）等项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Total Synthesis of the Complex Polycyclic Xanthone FD‐594

Tao Xie, Chaoying Zheng, Kuanwei Chen, Haibing He, Shuanhu Gao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4360-4364, DOI: 10.1002/anie.201915787

导师介绍

高栓虎

https://www.x-mol.com/university/faculty/10566