手性硫醚催化的亲电硫化反应构建轴手性化合物

轴手性现象广泛地存在于天然产物和生物活性分子中，而且，含轴手性的化合物能够作为催化剂和配体被应用在不对称催化反应中。因此，寻求高效和简单的方法合成轴手性化合物具有重要的意义。这种意义不仅表现在学术价值上，还有一定的现实意义。近日，中山大学赵晓丹（点击查看介绍）课题组发展了一种利用手性有机硫醚化合物催化的方法来高效合成轴手性化合物。

目前，文献已经报道了多种方法构建轴手性化合物，但是，大多数的方法都局限于构建轴手性二芳基化合物。为了进一步拓宽取代模式和结构的多样性，也有相关研究关注于合成烯烃─芳基联萘衍生物类的轴手性化合物。这方面的工作主要采用钯催化的不对称偶联反应和动态动力学拆分两种方法来实现相应轴手性化合物的合成（图1a, 1b）。尽管如此，轴手性产物的结构以及芳环上的取代基仍旧受到较大限制，所以，发展高效的方法去构建更加多样化的轴手性化合物从而弥补存在的不足是本领域研究的重要方向。赵晓丹课题组长期致力于有机硒、硫醚小分子催化的不对称亲电反应的研究。近年来，他们发展了一系列基于茚骨架的手性硒、硫醚催化剂并成功地将这类催化剂应用于各种烯烃的不对称亲电反应。他们推测这类催化剂可能可以应用在炔烃的不对称亲电反应，例如利用炔烃构建轴手性化合物。他们研究发现，利用邻位炔基苯胺类化合物作为底物时，通过不对称亲电硫化反应，可以合成了一类官能化的烯烃─芳基联萘衍生物类的轴手性化合物（图1c）。这类2-氨基-2’-硫轴手性化合物因其有独特的化学结构和含有可转化的基团，可以作为平台分子，通过简单的转化，生成有价值的配体和多种具有潜在应用价值的轴手性化合物。

图1. 不对称催化构建烯烃─芳基轴手性化合物

作者使用易于合成的手性硒醚催化剂C1开始对炔烃的不对称亲电硫化反应进行研究（图2）。他们首先对底物上的氨基保护基进行筛选并确定了当保护基为甲磺酰基（Ms）时反应能够取得较好的效果。考虑到氢键作用的强弱对反应的影响，他们随后对催化剂的保护基进行了一系列的优化，发现当使用对甲苯磺酰基（Ts）保护的催化剂C2时能获得较好的结果，而其它的保护基均未获得更好的效果。将硒醚催化剂置换为硫醚催化剂时，反应的产率和对映体选择性能得到进一步的提升。通过调节催化剂的芳环取代基最终确定了硫醚催化剂C11为最优催化剂。他们紧接着对不同的酸和溶剂进行优化，最终确定了反应的最佳条件。

图2

在获得了最佳的反应条件后，作者考察了该反应的官能团兼容性（图3）。常规的卤素、甲氧基和萘环等官能团都可以在该体系中得到很好的兼容。芳环取代基所取代的位点对反应结果的影响不是十分明显。值得注意的是，不仅邻炔基苯胺类化合物可以作为底物，对于邻炔基萘胺类化合物同样取得十分优异的结果。除此之外，不同取代的芳基硫试剂对反应结果不会有太大影响（图4）。另一种至关重要的亲电硫基团，即三氟甲硫基同样兼容于该反应，并且获得一类具有重要意义的含氟轴手性化合物。

图3. 不同炔烃底物的拓展

图4. 不同硫试剂的拓展

作者提出了该反应可能的机理（图5）。首先是催化剂在路易斯酸的辅助下活化亲电硫试剂产生反应中间体I；中间体I和炔烃底物反应得到鎓离子中间体II，在中间体II中，催化剂和底物上的氨基通过氢键与阴离子TfO^-相互绑定形成阴离子桥对反应的手性控制起着关键的作用；紧接着中间体II进一步转化为氮杂联烯酮（aza-VQM）中间体III，该中间体受到分子内的芳环进攻获得最终的反应产物。

图5. 可能的反应机理

综上所述，作者利用手性硫醚催化的炔烃亲电硫化反应合成了一系列2-氨基-2’-硫轴手性化合物。这种方法条件温和，操作简单，底物兼容性广。通过该方法能够实现以往方法所不能实现的轴手性结构的合成。同时，这项研究也是亲电硫化和有机硫催化领域不可或缺的补充。

相关研究结果发表在近期的Angewandte Chemie International Edition 杂志上。文章的第一作者是博士研究生梁耀宇，通讯作者是赵晓丹教授。

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Enantioselective Construction of Axially Chiral Amino Sulfide Vinyl Arenes by Chiral Sulfide‐Catalyzed Electrophilic Carbothiolation of Alkynes

Yaoyu Liang, Jieying Ji, Xiaoyan Zhang, Quanbin Jiang, Jie Luo, Xiaodan Zhao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4959-4964, DOI: 10.1002/anie.201915470

导师介绍

赵晓丹

https://www.x-mol.com/university/faculty/15401