全碳手性中心具有特殊的立体刚性结构,广泛存在于药物分子及天然产物中。另一方面,咪唑类化合物经常展现出丰富的生物活性,广泛应用于医药领域。据统计,目前已有数十种含咪唑结构的药物上市,其适应症包括消化管溃疡、高血压、细菌感染、病毒感染以及癌症等。因此,发展高效构建具有全碳手性中心的咪唑类化合物的方法将有助于这类生物活性分子及其类似物的快速合成,从而有效促进新药研发。
在众多构建全碳手性中心的方法中,通过咪唑化合物与1,1-二取代烯烃的马氏选择性氢芳基化反应是理论上最具原子经济性的途径。然而,利用该反应来构建具有全碳手性中心的咪唑类化合物仍然没有成功的先例。尽管过渡金属铑或者镍催化体系可以有效促进咪唑化合物与1,1-二取代烯烃的分子内C-H键环化反应,但往往得到endo-选择性的环合产物(图1,a)。为了解决这一难题,基于对稀土金属烷基化合物催化含氮杂环化合物C-H键转化的研究,最近,日本理化学研究所的侯召民教授(点击查看介绍)课题组设计并实现了首例稀土金属钪催化咪唑化合物与1,1-二取代烯烃的exo-选择性分子内C-H键环化反应(图1b)。
图1. 咪唑化合物和1,1-二取代烯烃的分子内C-H键环化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
如图2所示,选取含1,1-二取代烯烃结构单元的咪唑底物作为模板底物,通过考察不同的环戊二烯配体以及反应温度,作者发现钪催化剂Sc-1可以高效催化1a的分子内C-H键烷基化,并以单一的exo-选择性高收率地得到含β-全碳手性中心的环化产物2a。
图2. 模板反应和催化剂筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
该反应具有很好的底物适用性,能够兼容含有不同官能团的1,1-二烷基烯烃结构单元。支链中含氮、氧、或者硫等杂原子都不影响反应的顺利进行。通过与环外1,1-二取代环烯烃的分子内烷基化反应,具有连续全碳手性中心的多环咪唑化合物也能很容易得到。除了1,1-二烷基烯烃,1,1-二取代芳基烯烃,共轭二烯以及烯炔都能顺利的参与反应并得到单一exo-选择性的环化产物(图3)。
图3. 底物的适用范围。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
当咪唑分子中含更具挑战性的三取代烯烃结构单元时,通过升高反应温度,同样能够以高收率获得exo-选择性的单一环化产物4(图4)。此外,利用咪唑结构单元作为导向基团,作者还实现了环化产物2a中惰性C(sp3)-H键的高效转化,为构建更复杂的全碳手性中心提供了一种新策略(图5)。
图4. 咪唑与三取代烯烃的分子内环化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
图5. 环化产物2a的C(sp3)-H键转化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
图6. 不对称构建全碳手性中心。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
更值得注意的是,作者还实现了咪唑化合物与1,1-二取代烯烃的不对称分子内烷基化反应。通过筛选不同的手性环戊二烯配体,作者发现手性钪催化剂TBDPS-Sc能够高效催化该反应,并以单一的exo-选择性和优异的立体选择性得到相应的环化产物。不同取代基的1,1-二取代烷基烯烃、芳基烯烃、共轭二烯以及烯炔都能兼容,从而高立体选择性地构建含各种官能团取代的全碳手性中心。另外,产物结构和全碳手性中心的绝对构型经过X射线单晶衍射确定。
通过一系列的氘代标记实验,作者对可能的反应历程进行了推测。如图7所示,阳离子钪物种首先活化1a的C2-H键形成三元环中间体I。随后I经历烯烃配位以及选择性C-Sc键加成形成物种III,该物种通过活化另一分子1a的C2-H键重新得到物种I并释放产物2a。尽管氘代标记实验表明,1a的C3-H键也能被活化并形成少量的四元环钪物种I',但该物种并不参与环化反应而是通过与1a的作用转化为物种I从而参与反应循环。
图7. 可能的反应机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
总结
侯召民教授课题组最近发展了钪催化咪唑化合物与1,1-二取代烯烃的exo-选择性分子内C-H键环化反应。该催化策略具有区域选择性专一、收率高、对映选择性高、底物适用范围广等优点,首次实现了具有全碳手性中心的多环咪唑类化合物的构建。相关研究发表在Journal of the American Chemical Society上,论文的第一作者为娄绍杰博士。
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Construction of All-Carbon Quaternary Stereocenters by ScandiumCatalyzed Intramolecular C−H Alkylation of Imidazoles with 1,1- Disubstituted Alkenes
Shao-Jie Lou, Zhenbo Mo, Masayoshi Nishiura, Zhaomin Hou
J. Am. Chem. Soc., 2020, 3, 1200-1205, DOI: 10.1021/jacs.9b12503
导师介绍
侯召民
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