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上《Science》封面的"超级机器",小分子合成的革命?

小分子有机合成是从制药到化工行业最核心的技术之一,但自从两百年前合成有机化学诞生之日起,合成小分子化合物就一直需要漫长而艰苦的过程。想必每一个有机化学专业的同道,大概都有在实验室中殚精竭虑、精疲力尽地合成某个目标小分子的经历。

现在,也许这种情况即将成为历史。最新一期《Science》的封面文章,介绍了美国伊利诺伊大学香槟分校的Martin Burke教授及Junqi Li博士等设计的一种全新“超级机器”(下图),可以从预先制备好的分子砌块(building block)中挑选组件,根据目标分子结构自动地完成合成的流程。

Burke教授在一个视频中[注1]介绍说,所有的分子砌块都含有相同的连接基团,能够通过一个简单的反应而发生偶联,一个又一个的分子砌块依次反应和连接,整个合成过程就像玩乐高积木,这样就极大的简化了很多复杂的合成步骤,而这种简化让自动化成为可能。由于大量的这种分子砌块已经在市场上可以买到,这使得更多小分子化合物可以利用这个机器进行自动化合成。

在这项技术中,关键是使用一种双功能的化合物N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)硼酸盐作为一种“纯化标签”。MIDA硼酸盐可以结合到二氧化硅上,且不会被甲醇/乙醚洗脱,而四氢呋喃可以轻易将其从二氧化硅上解离。使用MIDA硼酸盐基团,科学家们构建了“捕获-释放中间体的方法:每次偶联反应后,反应中间体被固定在硅胶上,多余的反应物及副产物被洗脱除去,然后该反应中间体再被释放进入下一步反应。每一个反应循环都包括脱保护(deprotection, D)、偶联反应(coupling, C)和纯化(purification, P),如此重复直到目标分子合成(见下图)

通过线性前体串联然后再让其连回自身,复杂的多环结构也可被自动合成。Burke教授的研究团队已经使用该“超级机器”在毫克量级合成了14类小分子


毫无疑问,这个自动化合成系统将大大加快小分子合成的效率,在包括药物研发在内的广阔领域里有巨大潜力。不仅如此,如果这种自动化合成的方法和“超级机器”真的能够在有机合成领域得到广泛应用,那将对现有的有机化学的观念和技术造成革命性的冲击,有人甚至评论这项技术可能会导致"The End of Synthesis"[注2]


不过,科学技术总是在发展,新的技术和发明总是层出不穷,科学家也总是能够驾驭在浪潮的上面,只是需要适应新的知识体系罢了,不断学习,才是根本。另外,根据不久前我们报道的“化学空间究竟包括多少有机分子”这篇资讯(点击这里阅读),提到在1千多亿有存在可能的有机分子中目前只有不到0.1%被合成,还有超过99.9%的空间等待填补,这么看来,任何新技术也只能填充其中很小一部分而已。


[注1] https://www.youtube.com/watch?v=y_0wC5kDN3s

[注2] http://pipeline.corante.com/archives/2015/03/12/the_end_of_synthesis.php


1. http://www.sciencemag.org/content/347/6227/1221

2. http://www.sciencemag.org/content/347/6227/1190.summary


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