Angew. Chem.：氮杂卡宾催化芳杂原子的活化转化

杂环芳烃广泛存在于医药、农药以及天然产物等多种功能分子中，对于杂环芳烃中的杂原子进行结构修饰及功能转化是有机合成领域的热门课题。例如，吲哚及吡咯结构中所含的杂原子氮可以与酮类化合物反应构建N,O-缩醛结构。但是如何控制N,O-缩醛化合物合成过程中的立体选择性是非常具有挑战性的课题。迄今为止，对于N,O-缩醛化合物的不对称合成方法仅在过渡金属和手性膦酸催化领域中有过少量成功报道。

氮杂环卡宾（NHC）催化剂在近二十年的时间里得到了飞速发展，它具有独特的活化模式和强大的催化性能，已成为不对称催化领域研究中最为成熟可靠的方法之一。在以往的工作中，NHC催化剂主要用于实现羰基化合物和亚胺分子中碳原子的活化（图1a）；对于化合物中杂原子的活化和不对称转化则少有报道。近日，贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地、教育部重点实验室的金智超教授报道了NHC催化下芳香N原子的亲电活化反应。

作者以吲哚-2-甲醛为起始底物，与NHC催化剂在氧化条件下首先形成acylazolium 中间体I。中间体I芳香环体系中的NH基团在碱的作用下去质子化，形成aza-fulvene 中间体II。随后中间体II作为亲核试剂与贫电子酮类底物发生[3+2]环化反应，从而形成N,O-缩醛产物（图1b）。

图1. NHC催化的碳和杂原子活化

该反应底物普适性好，亲核底物可以拓展为多种取代类型的吲哚-2-甲醛与吡咯-2-甲醛，亲电底物则可包括多种类型的取代isatin和α-酮酸酯，反应收率高达99%，所制备得到的绝大多数手性N,O-缩醛产物可获得> 95:5的er值。部分反应和产物结构如下图所示（图2）。

图2. 吲哚醛和酮底物范围

作者对于所获得的新型手性N,O-缩醛小分子在新农药研发中的应用前景进行了考察研究（表1）。烟草青枯菌（Rs）是一种危害性很大的植物致病菌，通常通过侵染植株的根部寄居在维管束中，使叶片褪绿、茎杆萎蔫，导致植株死亡。他们以Rs为研究对象，以当前市场上应用广泛的商品化农药“噻菌铜”和“叶枯唑”作为参照药物，进行了这类手性化合物的抗菌活性测试。

测试结果显示所制备得到的多种手性化合物针对Rs具有优于商品农药“噻菌铜”与“叶枯唑”的良好抗菌活性（表1），从而为今后的基于这类化合物所计划进行的新型农药研发工作奠定了良好的基础。

表1. N,O-缩醛的抗菌活性

在接下来的工作中，作者将继续依托贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地和教育部重点实验室，进一步探索这类N,O-缩醛产物在绿色农药创制和分子靶标发现中的应用，以期待开发新型的绿色农药。

相关工作发表于Angew. Chem. Int. Ed.，贵州大学博士研究生刘雍贵同学为论文第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbene-Catalyzed Enantioselective Aromatic N-Nucleophilic Addition of Heteroarenes to Ketones

Yonggui Liu, Guoyong Luo, Xing Yang, Shichun Jiang, Wei Xue, Yonggui Robin Chi, Zhichao Jin

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201912160

（本稿件来自Wiley）