JACS：新型甲基化试剂—TEMPO-Me

甲基化是生物和化学系统中普遍存在的基本过程。除化学合成中常用的亲核（自由基）甲基化试剂，更常见的是亲电甲基化试剂，如碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或重氮甲烷，但它们毒性大，其中一些试剂还特别易挥发，具有潜在的爆炸性。碳酸二甲酯虽然更安全、更环保，但它的活性较低。因此，开发原位生成甲基化试剂的新化合物将会具有许多优势如无需分离和处理危险试剂。因此，在温和的条件下，从潜在的、相对无毒的前体中寻找高活性甲基化试剂对研究者仍然有巨大的吸引力。

烷氧基胺具有不稳定的C-O键，但在室温下通常是稳定的。在较高的温度下，某些烷氧基胺可以直接发生C-O键的均裂，生成氮氧化物自由基和碳自由基。而氧化态的烷氧基胺如果能够生成稳定的碳正离子，那么它就容易发生裂解（图1a和1b）；如果裂解后生成的是不稳定的碳正离子，那么这种裂解就具有极大的挑战性（图1c）。

图1. 烷氧基胺C-O键的切断。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，澳大利亚国立大学Michelle L. Coote教授、塔斯马尼亚大学Alex C. Bissember博士等人报道了一种新型的甲基化试剂—1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶（TEMPO-Me），它能够通过电化学氧化的方法原位产生一种强亲电性的TEMPO-Me^+•，其亲电性可与三甲基氧鎓阳离子相媲美，作者成功的将它用于芳香羧酸的甲基化反应，并且在这个电化学过程中避免使用过渡金属催化剂或化学计量的氧化剂。该文章发表于J. Am. Chem. Soc.。

图2. TEMPO-Me的制备。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如果希望TEMPO-Me作为甲基化试剂广泛的应用到有机反应中，那么它的合成应当简单而高效（图2）。作者以TEMPO为原料，在FeSO₄•7H₂O、H₂O₂和DMSO的条件下能够以94%收率一次得到数克的TEMPO-Me，并且它在柱色谱中稳定，在空气、室温和自然光下储存约6个月也没有发现降解。

当利用循环伏安法对TEMPO-Me进行分析时，它在MeCN中显示出+1.22 V vs. Ag/AgCl可逆氧化还原电位，这与形成TEMPO-Me^+•而没有发生C-O键断裂是一致的。当加入吡啶（4 equiv.）时，发现TEMPO-Me的氧化是不可逆的，表明它发生了化学转化。TEMPO-Me^+•在溶液中持续稳定的存在也表明了亲核取代过程不是通过S_N1机制进行。

作者在另外一篇文章中报道了不同溶剂和电解质对TEMPO-iPr中C-O键断裂的影响（J. Phys. Chem. C, 2019, 123, 10300-10305），认为TEMPO-Me与其情况类似。通过计算表明TEMPO-Me^+•比三氟甲磺酸甲酯的活化能更低，而总反应能更有利，与公认的强亲电性的三甲基氧鎓阳离子相当，这表明它可以作为一种有效的甲基化试剂。

图3. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了说明TEMPO-Me是一种有效的甲基化试剂，作者研究了羧酸和它在电化学方法下生成对应甲酯的反应。在循环伏安实验中，苯甲酸的亲核性不足以与TEMPO-Me^+•发生明显的反应，但是四丁基苯甲酸铵中的苯甲酸阴离子可以使TEMPO-Me^+•中的C-O键断裂。进一步的研究表明在10 mA的恒定电流条件下，碳酸钾或碳酸铯作为碱时，可以得到苯甲酸甲酯产物，尽管收率较低（图3）。由于碳酸钾或碳酸铯在电解液中溶解性差，它们会明显的沉积在阴极上，如果在反应过程中对电池极性不做规律的交替变化，则反应会完全受到抑制。当改用有机碱2,6-二叔丁基吡啶时，不需要改变电池极性，收率也会增加。循环伏安法研究表明2,6-二叔丁基吡啶基本不与TEMPO-Me^+•反应，而位阻小的2,6-二甲基吡啶则会有部分参与了反应。作者对溶剂和电解质也进行了筛选，由于质子化的2,6-二叔丁基吡啶在阴极被还原成氢气，并且重新生成2,6-二叔丁基吡啶，所以反应中碱的量降低到0.1 equiv. 时，反应的收率也无明显影响；但是当反应体系中不加碱时，反应收率大大降低。电解条件的变化如低电流（5 mA）或高电流（15 mA）都会使反应的收率降低。

除了通过电化学的方法使用TEMPO-Me实现苯甲酸的甲酯化，作者也比较了常规的氧化（CAN、m-CPBA、DDQ或PIDA）和光催化的方法，结果这些方法均无效，不能得到相应的甲基化产物。

图4. 底物的范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优的条件下，作者探索了羧酸的范围（图4）。无论是对位还是邻位取代的苯甲酸均能得到相应的甲基化产物；此外，噻吩羧酸和萘羧酸在标准的条件下也可以得到相应的羧酸甲酯。值得注意的是，4-氟苯甲酸在恒电位时能够得到收率更高的4-氟苯甲酸甲酯（60% vs 83%）。

这些反应大多都可以在无隔膜电解槽中进行，但是对于底物中具有更容易被电还原的官能团，甲基化过程应该在隔膜电解槽中进行，例如对硝基苯甲酸在无隔膜电解槽中发生反应时，会生成复杂的混合物，当在隔膜电解槽中反应时，最终以65%的收率得到甲基化产物3i。在含酮的底物2j、反式肉桂酸2k和苯丙炔酸2l作为底物时，2,6-二叔丁基吡啶的催化活性被抑制，碳酸铯则是最有效的碱。

图5. TEMPO−CD₃的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该甲基化过程可能是按照S_N2机理进行，然而有文献报道了m-CPBA介导的TEMPO-Me在二氯甲烷中氧化裂解是通过Cope型消除机理进行，其中甲基取代基以甲醛形式被释放（Chem. Commun., 2013, 49, 10382−10384）。为了排除自由基阳离子TEMPO-Me^+•通过去质子化来产生卡宾（或甲醛）类中间体的可能性，由d₆-DMSO制备了TEMPO-CD₃（> 99% D），当它与对硝基苯甲酸在标准条件下反应时，根据质谱和核磁共振光谱分析，没有证据表明在对硝基苯甲酸甲酯d₃-3i中存在H/D交换。

总结

Michelle L. Coote等人的工作证明了TEMPO-Me是一种新型的潜在甲基化试剂，它性质稳定，可以规模化合成。在电化学反应条件下，TEMPO-Me能够原位氧化成强的亲电试剂（TEMPO-Me^+•），并且作者通过试验实现了这种新的亲电甲基化试剂与一系列羧酸的反应。计算和实验研究表明这种转化是亲核试剂对TEMPO-Me^+•的进攻，涉及到S_N2反应机理。

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TEMPO−Me: An Electrochemically Activated Methylating Agent

Philip L. Norcott, Chelsey L. Hammill, Benjamin B. Noble, Johnathon C. Robertson, Angus Olding, Alex C. Bissember, Michelle L. Coote

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 15450-15455, DOI: 10.1021/jacs.9b08634

导师介绍

Michelle L. Coote

https://www.x-mol.com/university/faculty/25747

（本文由有所不为供稿）