南方科技大学刘心元课题组Nature Chem.：铜催化的不对称Sonogashira碳(sp3)–碳(sp)偶联反应

碳–碳键的构建是有机化学合成研究的圣杯。交叉偶联反应是构建碳–碳键的一类非常有效的方式，2010年诺贝尔化学奖即授予了在该领域做出杰出贡献的三位科学家。Sonogashira偶联是构建内炔烃化合物的一个重要的方法。1975年，日本化学家Kenkichi Sonogashira教授首次报道了该类反应。他们所使用的策略是在钯/铜双金属催化体系下，芳基卤代物或其类似物与端炔反应生成新的碳(sp²)–碳(sp)键，得到相应的内炔烃。近年来，化学家们已经发展了一系列碳(sp³)–碳(sp)类型的Sonogashira交叉偶联反应，但是不对称Sonogashira交叉偶联反应报道非常少，且局限性很大。这是由于卤代烷烃的氧化加成较难，形成的金属烷基物种容易发生β-氢消除，而且立体选择性控制非常困难。因此，发展高效的催化反应体系，直接实现温和条件下的原子经济性的不对称Sonogashira偶联仍是当前该领域研究的一个挑战性课题。

近日，南方科技大学刘心元（点击查看介绍）团队报道了一价铜与金鸡纳碱衍生的多齿阴离子配体组成的催化剂，成功实现了外消旋的卤代烷烃和端炔的高效高对映选择性不对称碳(sp³)–碳(sp)类型的Sonogashira交叉偶联反应，构建了一系列结构多样的手性炔烃化合物。该研究成果以长文形式于2019年10月21日在《自然▪化学》（Nature Chemistry）上在线发表。

刘心元团队经过巧妙的配体设计，发现金鸡纳碱衍生的一类N,N,P-三齿手性阴离子配体可以很好地实现这一转化。底物普适性非常好，卤代烃可以应用于苄位、烯丙位、炔丙位、酰胺α-位以及氰基α-位，炔烃可以应用于各种芳基炔烃、杂环炔烃以及各类烷基炔烃（>120个例子），收率中等到优秀。对映选择性也很好，最高可达到99% ee。同时他们还成功将工业原料乙炔引入到反应体系中，可以用于非常有用的手性端炔合成子的制备，比如各类手性砌块、化学探针、天然产物以及药物活性分子，体现了这一方法潜在的工业应用价值。同时，他们还完成了薄荷醇、雌酚酮、β-内酰胺酶抑制剂Sulbactam、生物素biotin的炔基官能团化，并成功将该方法用于GPR40拮抗剂AMG837、mGluR调节剂、二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂UCP1172等手性分子的合成。利用该方法还实现了诸如(+)-erogorgiaene、(+)-mutisianthol和(+)-bisacumol等近二十个天然产物全合成或者形式上的全合成。这些活性分子、天然产物的合成极大地体现了该方法学潜在的应用价值。

机理研究发现，直接将苯乙炔铜作为中间体投入到反应体系中可以很顺利的得到高对映选择性的目标化合物，说明炔铜是参与反应的关键中间体。当反应体系中加入TEMPO，主反应被抑制，同时分离得到底物捕捉TEMPO的产物。与此同时，当用Radical clock底物进行实验时，可以观测到分子内关环捕捉炔烃的产物。同时分别用消旋的卤代烃以及手性卤代烃进行反应时，反应未进行完毕分别测试底物的ee值，剩余的底物的ee值均为发生改变。证明反应经历了一个自由基的历程。因此推测反应是端炔在碱的条件下首先形成炔铜，炔铜再与金鸡纳碱配体络合形成手性配合物，进一步将烷基卤代烃还原为烷基自由基，最后发生不对称偶联，高立体选择性地得到目标产物。

总结

刘心元团队利用新的基于金鸡纳碱的三齿配体/铜催化体系，成功发展了一个操作简单、条件温和、底物适用范围广、立体选择性优异的催化不对称的碳（sp³）–碳（sp）类型Sonogashira交叉偶联反应，以廉价易得的外消旋原料高效地合成了超过120个手性炔烃化合物。机理研究发现反应经历了一个自由基的历程，配体的选择至关重要。该发现是Sonogashira反应研究的一个重要突破，有望在生物、医药、工业应用等领域发挥重要作用。

课题组所有研究项目都得到了国家自然科学基金委员会、教育部特聘专家、深圳市科创委、深圳市诺贝尔奖科学家实验室等项目的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A general asymmetric copper-catalysed Sonogashira C(sp³)–C(sp) coupling

Xiao-Yang Dong, Yu-Feng Zhang, Can-Liang Ma, Qiang-Shuai Gu, Fu-Li Wang, Zhong-Liang Li, Sheng-Peng Jiang, Xin-Yuan Liu

Nat. Chem., 2019, DOI: 10.1038/s41557-019-0346-2

导师介绍

刘心元课题组

https://liuxy.chem.sustech.edu.cn/

https://www.x-mol.com/groups/liu_xinyuan