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南科大李闯创团队完成高难度明星分子Vinigrol的高效全合成

近日,南方科技大学李闯创教授(点击查看介绍)课题组在国际知名化学期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)发表论文,报道了明星天然产物Vinigrol的高效不对称全合成。明星分子Vinigrol被称为天然产物合成历史上最难的分子之一。李闯创团队历经了6年多,利用Type II [5+2]反应为关键策略,不用保护基,只用14步,最终高效完成了Vinigrol的不对称全合成。该合成为该分子合成历史上至今为止最短的合成。


天然产物Vinigrol是由日本科学家Hashimoto及其合作者于1987年在具有抗高血压和抑制血小板凝聚活性的霉菌Virgaria nigra F-5408中提取出来的一种新颖的二萜类化合物。生物活性实验发现,Vinigrol具有显著的抗高血压活性(IC50= 52 nM),还可以用作肿瘤坏死因子(TNF)的拮抗剂,这使得Vinigrol可能成为治疗内毒素休克、炎症、感染和恶化的药剂,甚至可以被用作阻止艾滋病携带者成为艾滋病患者的药物。

从结构特点来说,Vinigrol具有一个顺式[4.4.0]稠合环系和一个八元桥环构成的独特三环骨架(具有紫杉醇类似的结构)。除此之外,Vinigrol还有八个连续的立体手性中心和三个羟基官能团。从合成角度来说,Vinigrol 给化学家提出了全新的挑战,十氢-1,5-丁基萘(decahydro-1,5-butanonaphthalene)结构首次在天然产物中出现,还没有成熟的方法合成此类结构。这就使得对此新颖结构的合成,足可以比肩合成化学史上那些极具合成挑战性的“明星”天然产物的合成工作,如紫杉醇(Taxol)等。


Vinigrol被称为天然产物合成历史上最难的分子之一。Vinigrol从1987年被分离报道至2008年期间,全世界有超过20个课题组参与该分子的合成竞争,并报道了其合成研究进展工作,已发表超过30篇的论文,另有超过十篇可以检索到的博士论文对Vinigrol的全合成进行了探索和研究,其中有三篇是来自中国的博士论文。截止2008年底,他们均没有实现该分子的全合成


在此举几个代表性的课题组进行简要介绍。现代有机合成宗师级人物、1990年诺贝尔化学奖得主、有机逆合成分析理论提出者、哈佛大学著名教授E. J. Corey,从上世纪九十年代开始进行Vinigrol分子的全合成,并首次提出了生源合成假设,但是经过近十年的研究,也未能完成其全合成。另一位世界著名的美国有机合成大师Leo. Paquette教授小组,从1994年的第一篇博士论文发表,到2004年的合成进展工作的发表,前后历时了十几年,也未完成其全合成。法国有机合成化学家I. Hanna小组,也经过长达20年的研究也未能完成全合成,遗憾退出。这些杰出的研究工作虽然最后未取得成功,但为后来的有机合成化学家提供了宝贵的参考也指明了前进的方向。


2009年,世界著名的天才有机化学家Phil S. Baran教授,首次实现了对Vinigrol的消旋体全合成,总步骤23步。从1987年分离到2009年完成其全合成,历时22年,有机合成化学家完成了又一个极具挑战的天然产物。2013年,美国Njardarson教授小组完成了第二例Vinigrol的消旋体全合成,总步骤38步。2019年年初,北京大学罗佗平教授课题组非常漂亮的完成了Vinigrol的不对称全合成,也是世界上第三个全合成,总步骤缩短至20步。目前已报道的三例全合成,均采用了分子内Diels-Alder反应作为关键反应,构筑Vinigrol的核心骨架。

李闯创团队Vinigrol的不对称全合成


近日,李闯创课题组开发了一条高效简洁的、无保护基的不对称合成新策略。由商业可得的手性原料出发,利用该课题组先前首次发展的Type II [5+2]反应为关键策略,高效简洁的合成含有高张力桥头双键(anti-Bredt烯烃)的[5.3.1]桥环体系;并利用新颖的、IBX诱导的脱羧串联缩环反应,高效的构筑Vinigrol的核心骨架,仅仅需要14步完成了该分子的不对称全合成。该工作的第一作者闵龙博士历经了6年多的潜心研究,虽然研究过程中困难重重,失败无数,但是一直在坚持与挑战,最终实现了该分子合成历史上最短的合成路线。以上研究所应用的合成方法还可以扩展到Vinigrol类似物的不对称合成,为进一步的生物学研究打下了坚实的基础。


值得一提的是,李闯创课题组首次发展的Type II [5+2]反应,颇具特色,为桥环体系的快速构建提供了一个新策略。利用该反应已经完成了多个复杂活性天然产物的高效全合成(例如J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5365; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2872)。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Asymmetric Total Synthesis of (−)-Vinigrol

Long Min, Xiaohong Lin, Chuang-Chuang Li

J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b08983


导师介绍

李闯创

https://www.x-mol.com/groups/li-chuangchuang


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