暨南大学丁克教授课题组近年来工作进展概览

丁克教授简介

丁克，暨南大学药学院教授、博士生导师。2001年获复旦大学博士学位；2001至2005年在美国密西根大学从事博士后研究；2005年密西根大学任Research Investigator；2006年3月回国加入中国科学院广州生物医药与健康研究院；2016年6月调入暨南大学药学院，组建了药物化学生物学研究所。先后获中科院百人计划（2012年终期评估优秀）、“广东省丁颖科技奖”、“药明康德生命化学奖”、“国务院政府特殊津贴”、“国家杰出青年基金”等；入选教育部“长江学者特聘教授”、国家卫计委“突出贡献中青年专家”、广东省“南粤百杰培养计划”、科技部“中青年科技创新领军人才”和中组部“国家万人计划领军人才”、英国皇家化学会Fellow等。2015-2017年担任MedChemComm副主编；2018年起担任J. Med. Chem.副主编；2015年当选为中国药学会药物化学专业委员会副主任委员。

丁克教授课题组重点以肿瘤和代谢性疾病等重大临床需求为导向，以及与结构的药物设计为技术，设计和合成具有生物活性和成药性的先导化合物，为精准药物研发提供物质基础。近年来，已有5项1.1类新药项目实现转移转化，其中2个候选药物进入临床研究。丁克教授共主持国家、部省和市级项目20余项。在Angew. Chem. Int. Ed.和J. Med. Chem.等领域权威期刊发表SCI论文160余篇；申请国家、国际发明专利50余项，授权30余项，多项成果已转移转化。

丁克教授课题组成员

下面简单介绍丁克教授近五年来所取得的代表性成果。

（1）可克服慢性粒性白血病（CML）临床耐药的新一代Bcr-Abl^T315I突变体抑制剂GZD824（转让广州顺健，II期临床）

CML是一种与白细胞有关的恶性癌症，格列卫（Imatinib）是治疗CML的“神药”，具有显著的临床效益。但是，获得性耐药（尤其是靶标Bcr-Abl^T315I突变导致的耐药）是目前临床CML治疗的主要挑战。2012年12月，首个第三代Bcr-Abl抑制剂帕纳替尼（ponatinib）被美国FDA批准上市，但该药物可以诱发病人循环系统中形成致命性血栓，FDA于2013年10月要求该药暂停销售，其后由于临床缺乏有效药物又被批准使用，但对其临床风险给予黑框警示。

丁克教授课题组自2009年开始Bcr-Abl^T315I突变体抑制剂的研究，采用基于关键氨基酸的合理药物设计策略成功研发了新一代抑制剂GZD824。GZD824在多种细胞和动物模型中表现出优异抗肿瘤活性和较好的安全性指标及优秀的药代动力学性质（J. Med. Chem., 2012, 55, 10033；J. Med. Chem., 2013, 56, 879）。化合物专利权已转让至广州顺健进行后期开发，并于2016年2月获得国家药监局颁发的GZD824（耐克替尼，HQP1351）临床批文，进行II期临床研究。临床I期超过60例耐药CML患者的初步临床结果显示HQP1351具有优异的临床安全性和有效性，提示该药有潜力成为全球范围内格列卫耐药CML治疗的“Best-in-class”创新药物。

图1 . GZD824可有效克服Bcr-Abl^T315I等突变体引起的临床耐药（原位血液模型）。

（2）可克服非小细胞肺癌（NSCLC）对Gefitinib等临床获得性耐药的全新特异性EGFR^T790M突变抑制剂D120067（转让南京奥赛康药业，I期临床）

EGFR抑制剂gefitinib、erlotinib等已在临床治疗NSCLC等疾病获得巨大成功。但是，EGFR^T790M突变诱发的临床耐药已成为当今肿瘤医学的重要问题。2013年FDA批准的EGFR第二代非可逆抑制剂Gilotrif虽然对携带激活性EGFR突变（L858R，del E746-A750）的晚期NSCLC病人有效，但它在临床最大耐受剂量（MTD）下，仍无法克服EGFR^T790M突变引起的临床耐药。直到2015年11月，首个第三代选择性EGFR^T790M抑制剂AZD9291才被美国FDA批准上市用于治疗NSCLC对gefitinib等的获得性耐药。

丁克教授课题组自2009年开始通选择性EGFR^T790M抑制剂研究。他们通过分析突变蛋白的结构特征，成功设计和合成了系列全新选择性EGFR^T790M抑制剂如D101、D120067等。其中，D120067以低nM的活性与EGFR^T790M耐药突变体结合并抑制其激酶活性，而对野生型EGFR的活性明显较弱。进一步通过与中科院上海药物所丁健院士团队合作，证实该分子具有优异的体内外抑制效果，以及良好的安全性和药代动力学性质等。化合物专利权已转让至南京奥赛康制药公司，现进行I期临床研究。基于该项研究，已在J. Med. Chem.等杂志发表论文8篇（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 8387; J. Med. Chem., 2012, 55, 2711; J. Med. Chem., 2013, 56, 8803; MedChemComm, 2012, 3, 1155; MedChemComm, 2015, 6, 1693等）。近期，团队针对EGFR^C790S二次突变诱发的对第三代药物AZD9291耐药新问题，成功设计和合成了以JND3299为代表的第四代EGFR抑制分子（ACS Med. Chem. Lett., 2018, 9, 1123）。

图2. 选择性EGFR^T790M抑制剂D101

（3）具有治疗肿瘤和炎症相关疾病良好潜力的国际同行公认“世界首个”选择性DDR1/2抑制剂（转让Tuevol Therapeutics公司）

DDR1/2与肿瘤的发生、转移以及化疗耐药；以及组织纤维化和动脉粥样硬化等炎症性疾病密切相关，是治疗这些疾病药物开发的潜在新靶标。但是，目前缺乏高选择性或特异性抑制剂作为分子探针来验证其作为药物靶标的可能性。丁克教授课题组通过分析DDR1的结构特征，成功设计和合成了3-(2-(pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-6-yl)ethynyl)benzamide和tetrahydroisoquinoline-7-carboxamide类化合物作为高选择性DDR1小分子抑制剂。化合物以低nM的活性与DDR1结合并抑制其活性，而对其它460余种激酶活性明显较弱，并被国际同行多次评价为“世界首个”选择性DDR1抑制剂。进而通过国际合作，初步证实了DDR1抑制剂可以有效地对k-Ras突变性肺癌，以及博来霉素诱导的小鼠的肺纤维化和急性肺损伤模型产生良好的治疗效果（J. Med. Chem., 2013, 56, 3281; J. Med. Chem., 2015, 58, 3287; J. Med. Chem., 2016, 59, 5911; J. Med. Chem., 2018, 61, 7877; ACS Med Chem. Lett., 2017, 8, 327; Nat. Med., 2016, 22, 270）。工作被Nature旗下的SciBX：Science-Business eXchange作为"distillery"亮点专题报道 （DOI: 10.1038/scibx.2013.333），并被选为J. Med. Chem.（2016年第59卷第12期）封面。

图3. 特异性DDR1/2抑制剂的设计与合成

（4）高选择性Axl/FLT3双靶抑制剂作为全新的抗急性髓性白血病（AML）药物候选物JND30123

AML是一种常见的血液恶性肿瘤，占全部急性白血病的70％左右。AML病程急、恶化快，致死率高居所有白血病之首，是严重威胁人们生命的恶性肿瘤类型。目前尚无特异性针对AML的靶向药物被批准上市。丁克教授团队与中科院上海药物研究所耿美玉教授团队合作通过基于结构的药物设计策略，成功设计合成了一系列能够同时靶向AML两个有效新靶点AXL和FLT3的取代喹诺酰胺类抑制剂，其中代表化合物JND30123无论在生物活性和靶标选择性方面显著优于被FDA授予“孤儿药”称号的AXL抑制剂BGB324，是针对该靶标的“Best-in-Class”化合物。JND30123表现出优异的体内外抗AML活性以及良好的体内药代性质，有望成为AML靶向治疗的理想候选药物。部分研究结果已在J. Med. Chem.发表（J. Med. Chem., 2016, 59, 6807）发表，并已申请国内外发明专利。

图4. Axl/FLT3双靶抑制剂设计示意图和体内药效

此外，课题组还设计和合成了多种具有成药性的先导化合物，包括：世界首个亚型选择性ERRα激动剂DK3（转让Casigene Pharm.公司），克服结核杆菌临床耐药的新型候选药物TB47（转让广州艾格），世界首个小分子选择性ZAK抑制剂等。

导师介绍

丁克教授课题组

https://www.x-mol.com/groups/ding_ke