Angew. Chem.：通过手性转移不对称构建轴手性2-芳基吡咯

轴手性联芳基化合物在不对称催化领域的巨大成功使得其不对称合成和应用取得了长足的进展。相对而言，轴手性芳基杂环由于杂原子芳环的引入增加了反应的复杂性以及手性轴的控制难度，其合成与应用研究一直是轴手性化学领域的挑战性难题。随着近年来芳基杂环的应用被不断开发出来，其核心骨架的构建研究也逐渐被重视起来。南方科技大学谭斌（点击查看介绍）课题组在轴手性芳基杂环的催化不对称合成与应用领域做出了一系列原创性的研究工作 (Nat. Commun., 2016, 7, 10677, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1714, Nat. Commun., 2017, 8, 15489, Nat. Chem., 2018, 10, 58)。但是，之前对轴手性芳基吡咯的研究局限于用于C-N手性轴的芳基吡咯的合成和初步应用。而C-C轴手性芳基吡咯作为一类重要的手性结构也广泛存在于天然产物、生物活性分子和天然产物中，因而关于C-C轴手性芳基吡咯的不对称合成也是一个亟待解决的科学问题。谭斌课题组一直致力于利用不对称有机催化构建轴手性结构，开发出了开环的轴手性烯烃结构，后续研究发现轴手性烯烃不仅可以作为通用手性骨架可以用于手性催化剂/配体的高效构建，也为轴手性2-芳基吡咯的不对称合成提供一种思路。

已知轴手性烯烃的不对称合成均依赖于芳基炔的不对称功能化反应，较窄的底物普适性限制了轴手性烯烃的进一步应用。从逆合成分析可知，为了达到对目标轴手性2-芳基吡咯的构建，需要开发新的方法用于含有α-氨基的轴手性苯乙烯类化合物的合成。经过一系列的底物筛选和条件优化，谭斌课题组通过相转移催化的不对称N-烷基化反应成功实现了一类新型的含α-氨基结构的轴手性烯烃的高效不对称构建。该反应以全新的三取代Cinchonine为不对称烷基化相转移催化剂，巧妙的利用了二级烯胺底物的轴手性不稳定特征，通过底物和烷基化试剂的变化组合快速、高产率及高对映选择性地构建结构丰富多样的含α-氨基结构的轴手性烯烃。

在完成了轴手性烯烃的不对称构建后，谭斌课题组尝试以此为基础合成轴手性2-芳基吡咯。传统的N,N-双烷基取代氨乙烯基丙二酸酯的环合构建吡咯环通常需要极其苛刻的条件(> 480 ℃)。作者通过条件优化发现在低温下，二异丙基氨基锂 (LDA) 能够很好的促进该底物的环合反应。在最优条件下，高对映体过量的苯乙烯胺的环化能够以满意的收率和接近100%的手性转移率得到全取代轴手性2-芳基吡咯。底物中N-取代基的性质差异能够显著影响反应的化学选择性，利用这个性质也可以构建取代基丰富多样的轴手性2-芳基吡咯。

以非手性的烯胺为原料，通过一锅法可以实现不对称催化N-烷基化反应和后续环化反应连续进行从而快速的构建轴手性2-芳基吡咯。通过甲基化得到的轴手性2-芳基吡咯的苯环结构在Rh/C催化条件下能够被氢化还原从而得到含有两个中心手性的全取代吡咯结构。此外，从N-烯丙基轴手性苯乙烯衍生的轴手性烯醛中间体能够与脂肪胺发生分子内ene反应得到Azepine结构，从而构建含有轴手性和中心手性的化合物。该项研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

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Asymmetric Construction of Axially Chiral 2-Arylpyrroles by Chirality Transfer of Atropisomeric Alkenes

Yong-Bin Wang, Quan-Hao Wu, Zhi-Peng Zhou, Shao-Hua Xiang*, Yuan Cui, Peiyuan Yu, Bin Tan*

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201907470

导师介绍

谭斌

https://www.x-mol.com/groups/tan_bin

（本稿件来自Wiley）