氧化剂和阴离子配体效应 | Nevado组Chem. Sci.金催化机理研究好文

芳基炔类化合物广泛应用于天然产物、生物活性物质和有机材料的合成中。与大量金属催化的Csp²-H芳基化反应相比，芳烃直接Csp²-H炔基化反应的研究较少。2010年，苏伟平等人报道了Cu催化的以O₂为氧化剂的缺电子多氟芳烃与末端炔的直接炔基化反应（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 2522）。不过该反应需用高浓度铜盐（~30 mol%）作为催化剂，且依赖于芳烃底物中Csp²-H键的酸性。其他方法侧重于在催化量的后过渡金属存在的情况下，使用化学计量的炔基碘物种作为炔基亲电来源。苏黎世大学Cristina Nevado课题组报道了通过Au催化的Csp-H和Csp²-H键的C-H官能团化实现芳烃的氧化炔基化反应（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1512）（图1）。该方法最显著的特点之一是使用“去活化”的富电子芳烃和缺电子炔作为偶联试剂。以Ph₃PAuCl为催化剂以及商业可得的PhI(OAc)₂作为化学计量氧化剂，也能有效构建Csp²-Csp键。高价碘试剂也常被用作氧化剂，已有很多报道表明它们可以促进Pd(II)/Pd(IV)催化循环，因此它们也应该可以在类似反应条件下促进Au(I)/Au(III)催化转化。虽然Au(I)/Au(III)催化反应近来已成为C-C交叉偶联的有力工具，但对这些反应过程的机理理解仍然有限，而且对推定中间体的表征也很少有报道。

图1. 金催化的芳烃炔基化反应。图片来源：Chem. Sci.

最近，苏黎世大学Cristina Nevado课题组通过化学计量实验验证反应中间体的并结合密度泛函理论（DFT）计算，详细研究了金催化芳烃与炔氧化偶联反应的机理。他们的数据表明，炔烃、Au(I)催化剂和高价碘氧化剂之间的配体交换，是形成Au(I)-炔基配合物和高活性的“非对称”碘(III)氧化剂的基础，而后者又关系着关键的Au(I)/Au(III)转化。另外，原位产生的Au(III)-炔基中间体的反应性受控于碘(III)氧化剂转移的阴离子配体性质。卤素配体不反应，芳烃可有效替代乙酸酯配体，从而通过不可逆的还原消除步骤产生目标Csp²-Csp交叉偶联产物。最后，他们还研究了竞争性过程和催化剂失活途径。相关论文发表在Chemical Science 杂志上。

图2. 金催化芳烃炔基化反应的可能机理。图片来源：Chem. Sci.

在作者以前的工作中（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1512），涉及的机理包括：（1）游离炔和Au催化剂在碱的作用下形成Au(I)-炔基配合物（I）；（2）中间体I与PhI(OAc)₂氧化形成Au(III)物种（Ⅱ）；（3）芳烃金化生成中间体III，通过还原消除生成产物IV（图2，Path A.1）。另外，根据Waser关于使用化学计量炔基碘盐的报道，还可能在PhI(OAc)₂和Au(I)-炔基配合物（I）之间进行配体交换，得到一种炔基碘中间体（V）。芳烃加成得到中间体VI，然后β-Au消除，也可得到产物IV（图2，Path B.1）。另外，在氧化反应介质中原位产生的芳基-Au(III)物种（即推定中间体VII）与炔基碘中间体（V）之间的转金属化，也可以得到中间体III，还原消除后产生目标产物IV（图2，Path B.2）。

该初步研究留下了几个关键问题：首先，需要确定PhI(OAc)₂的作用，是作为化学计量氧化剂来实现Au(I)/Au(III)转化，还是作为亲电试剂来源进行交换，然后将炔偶联到富电子的芳烃，或是两者兼有。第二，在催化循环的第一步中，需要澄清步骤的先后顺序，炔是转移到Au(I)配合物（图2，Path A.1）还是直接氧化（图2，Path A.2）。此外，这些初步研究并没有提供有关假设中的Au(III)中间体Ⅱ和Ⅲ的金属配位层以及氧化剂环境的详细信息。

探索Path B.1和Path B.2可行性的研究以炔基碘中间体（V）为中心，以揭示该中间体在反应转化中的潜在作用。90 ℃在Ph₃PAuCl或Ph₃PAuOAc存在下，化学计量的3,5-二甲氧基甲苯（4）与炔基碘盐并没有得到希望的Csp²-Csp交叉偶联产物，只检测到了炔基碘化物的分解（图3a-b）。在Ph₃PAuCl₃或Au(OAc)₃/PPh₃等Au(III)复合物存在的情况下进行的相同实验，结果相似（图3c-d）。有趣的是，在Ph₃PAuCl₃条件下形成了2-氯-1,5二甲氧基-3-甲苯的副产物。这些对照实验使作者排除了Path B.1和Path B.2以及炔基碘物种V作为中间体的可能。

图3. 路径B.1、B.2及A.2的化学计量实验。图片来源：Chem. Sci.

研究Path A.2的实验涉及到炔在Au(Ⅲ)物种存在下的反应。然而，3,5-二甲氧基甲苯（4）、丙炔酸甲酯（5）和Ph₃PAuCl₃或Au(OAc)₃/PPh₃在90 ℃时的化学计量实验表明，Ph₃PAuCl₃存在下有芳基氯化物的形成，但并没有炔的参与（图3e-f）。为研究初始催化剂的直接氧化，在90 ℃下，用过量的PhI(OAc)₂处理Ph₃PAuCl，Ph₃PAuCl几乎不被PhI(OAc)₂氧化，而之前有报道，在PhICl₂处理下得到96%产率的Ph₃PAuCl₃。这些结果清楚地表明，目前的炔基化反应，还是通过不同的反应机制进行的。

为了研究Path A.1，在标准反应条件下（5 mol% Ph₃PAuCl, 1.5 equiv. PhI(OAc)₂, 1 equiv. NaHCO₃），对3,5-二甲氧基甲苯（4）与丙炔酸甲酯（5）反应产生的反应混合物进行了仔细的核磁分析，发现存在三个物种：初始催化剂Ph₃PAuCl、[(Ph₃P)₂Au]Cl（7）和Ph₃PAu(C≡C-CO₂Me)配合物（8）（图4a）。配合物8在反应最初的几分钟已经出现，并在反应结束时消失，而Ph₃PAuCl和化合物7则是在原料完全消耗后出现的。反应混合物中未检出Ph₃PO。这些结果表明，膦配体仍与金属中心结合，因而并未发现被PhI(OAc)₂氧化。

图4. 标准的催化反应及控制实验。图片来源：Chem. Sci.

在确定反应过程中所检测到的物种后，作者决定详细探索Au(I)-炔基配合物8的形成机理和反应活性。他们用¹H和³¹P NMR对Ph₃PAuCl、丙炔酸甲酯（5）和NaHCO₃在CD₂Cl₂中进行的反应中8的生成进行了监测。实验上，配合物8的形成不是一个有利的过程，即使经过长时间的加热，也只能检测到极少量（图4b）。相反，在PhI(OAc)₂存在下，同一反应仅在5分钟后就出现了8（图4c），这与标准条件下反应的核磁分析结果（图4a）相一致。有趣的是，Ph₃PAuOAc与5的反应，在室温且没有氧化剂的情况下，仅在10分钟内产生8和AcOH（图4d）。另一方面，逆反应尽管不是不能进行，但也不是一个有利的过程。这些结果表明，氧化剂在反应的初始阶段有更多的、意想不到的作用：PhI(OAc)₂有利于配合物8的形成。

随后，作者研究了Au(I)-炔基配合物8的反应活性。用¹H和³¹P NMR对8在CD₂Cl₂中与PhI(OAc)₂的反应进行了研究。事实上，60 ℃条件下没有观察到任何转化，即使在90 ℃长时间加热后，也只检测到转化率很低的Ph₃PAuOAc和Ph₃PAuCl。这些结果表明，PhI(OAc)₂几乎不氧化8，推定的氧化产物9在反应条件下相当不稳定，发生快速还原消除得到了Ph₃PAuOAc和3-(乙酰氧基)-丙炔酸甲酯（图5，反应2）。与之形成鲜明对比的是，在室温下，8在PhICl₂存在下明显发生反应，生成cis-Ph₃PAu(C≡C-CO₂Me)(Cl)₂（10），其结构可通过X-射线晶体衍射分析确定（图5，反应3）。这些结果不仅显示了PhI(OAc)₂与PhICl₂相比不同的氧化能力，而且反映了高价碘试剂转移配体对反应混合物中相应Au(Ⅲ)中间体稳定性的影响。当8和PhICl₂在较高温度下反应时，10发生还原消除产生Ph₃PAuCl，并在剩余氧化剂存在下被氧化成Ph₃PAuCl₃。在这种情况下，可以清楚地观察到还原消除产生的副产物3-氯-丙炔酸甲酯（11）（图5，反应4）。

图5. 配合物8的反应。图片来源：Chem. Sci.

由于配合物9的不稳定性，作者决定寻找另一个反应模型体系来研究芳基炔基化反应中生成的推定Au(Ⅲ)中间体的反应活性。他们选择了Ph₃PAuC₆F₅（12），期望五氟苯基配体的缺电子性可模仿丙炔酸根，并能够分离出稳定的Au(Ⅲ)物种。Ph₃PAuC₆F₅（12）与PhI(OAc)₂在1：1六氟苯/苯混合体系中80 ℃下反应，以64%的收率得到trans-Ph₃PAu(C₆F₅)(OAc)₂（13）（图6）。

图6. Ph₃PAuC₆F₅(12)与PhI(OAc)₂的反应。图片来源：Chem. Sci.

随后，作者在标准反应条件下研究了推定Au(III)中间体（配合物10和13）的反应性，反应结果如下表所示（图7）。配合物13在标准条件的反应表明，既然配合物8在反应结束后检测不到，那么基于第一次Au(I)/Au(III)转金属化或配体交换反应，Csp²-Csp还原消除一步发生较快，以阻止第二个配体在不同金物种间转移。配合物10在标准条件的反应则完全不同，(OAc)₂Au(III)络合物与(Cl)₂Au(III)络合物在反应活性的强烈差异，强调在选择氧化剂方面的重要性，因为氧化剂转移到金属中心上的配体最终决定反应的结果。为验证这一结果，作者在配合物10存在下，用1当量的LiOAc与Cl配体交换，成功将三甲氧基苯转化为炔基化产物。

作者进一步设计了配合物8的当量实验，这些实验清楚地表明反应混合物中存在的游离炔有利于反应进行，结合图5反应2表明PhI(OAc)₂对配合物8来说不是有效的氧化剂，推定的配合物9也不是高效的反应中间体。另外，图4b-d中的反应表明氧化剂参与了炔的活化。作者推测在Ph₃PAuCl上发生配体交换形成8，在PhI(OAc)₂存在下可形成Ph₃PAuOAc，后者迅速活化炔5形成8和AcOH，AcOH被NaHCO₃淬灭。这一点也与施敏课题组的实验结果一致，即通过MALDI-MS分析，在R₃PAuCl和PhI(OAc)₂存在下形成了R₃PAuOAc（Eur. J. Org. Chem., 2010, DOI: 10.1002/ejoc.201000765）。为了进一步深入理解转化中每一步的机理，作者进行了更多的控制实验。

图7. Au(III)中间体的反应性。图片来源：Chem. Sci.

图8. 配体交换的验证实验。图片来源：Chem. Sci.

图9. 末端炔的控制实验。图片来源：Chem. Sci.

基于以上实验结果，再结合DFT计算，作者提出了如图10所示的可能机理：

图10. 金催化芳烃炔基化可能的机理。图片来源：Chem. Sci.

综上，苏黎世大学Cristina Nevado课题组通过化学计量实验和DFT计算，详细研究了金催化的芳烃炔基化的机理。这项详细的研究不仅深入剖析了有关氧化金催化交叉偶联所涉及物种的独特性质，也强调了反应中非对称氧化剂PhI(OAc)(Cl)在Au(I)/Au(III)转化中的关键作用。这些发现有助于改进现有的反应体系，并开发新的金催化的氧化转化。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Oxidant speciation and anionic ligand effects in the gold-catalyzed oxidative coupling of arenes and alkynes

Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/c9sc02372k

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