当S遇见U，硫的阶梯氧化精准控

硫，有着丰富的氧化态。最具代表性的存在形式就有硫醚、亚砜、砜，这些化合物在医药、农药、材料、精细化学品中扮演着重要的角色（图1）。

图1. 砜与亚砜的代表性明星分子

与此同时，硫中心参与的氧化还原过程在生命现象中也扮演着举足轻重的角色：生命体中的氧化过程会产生大量的有害氧化应激物，如过氧化物、羟基自由基、过氧亚硝基化合物等。不过，进化过程却衍生出了一种有效的保护机制，即通过硫化物的氧化来消耗这些活性氧物种。例如，每个谷氨酰氨合成酶基团中存在16个蛋氨酸片段，通常情况下，有8个被氧化后也不会影响该酶的活性，反而可以有效保护各种底物、产物、辅酶因子等不受影响。硫醚被氧化后产生亚砜、砜类化合物，还可被NADPH还原为硫醚（图2a）。也正是因为硫醚、亚砜、砜在体内存在较为普遍的相互转化现象，这三类分子一般在药物研发过程中总是同步探索和相关比较，典型的案例就是零售药物冠军埃索美拉唑及其同系列药物（2010和2012年，美国），其药代动力学清晰展示了硫醚、亚砜、砜的存在及相互转化作用机制（图2b）。

图2. 生命与药物中硫参与的氧化还原过程

然而，多种价态硫之间的精准可控转化在化学合成上却是巨大的挑战：（1）氧化方法很多，但清洁、环境友好的氧化屈指可数；（2）分别氧化也很多，但高选择性精准可控的氧化几乎没有；（3）简单分子氧化较易实现，但含有敏感基团的复杂分子（如杂原子、活性氢、п键、手性等等）很难实现选择性兼容氧化。从而导致不同氧化态的含硫基团必须在初期分别引入。氧气，空气中大量存在且易得的成分，无疑是自然界最丰富、最佳的氧化剂选择。但是，绝大多数的氧气氧化或氧合都需要把氧气激发到高势能后起作用（产生活性氧物种，如¹O₂、O₂^-•等等），矛盾的是，这些物种多数情况下又与活泼官能团不兼容。那么，如果要想实现清洁经济的氧气作为含硫分子的高兼容氧化剂，就必须寻找一种新型催化剂——优先激发硫而非氧气。同时砜的氧化又需要催化剂自身具备较高的氧化电势，而常规催化剂的氧化电势都低于亚砜类化合物的氧化电势（E_1/2^ox[(p-tolyl)butylsulfoxide] = 2.10 V vs SCE (SCE = Saturated Calomel Electrode) in CH₃CN），矛盾似乎很难调和。

华东师范大学姜雪峰（点击查看介绍）课题组致力于硫化学的研究，基于前期选择性硫醚、亚砜化的调控研究基础（ACS Catal., 2017, 7, 7587），该小组提出了硫化物精准控制阶梯氧化的理念（Chem. Asian J., 2018, 13, 2208）：（1）采用基态氧物种作为氧化剂，提升官能团兼容性；（2）使用高氧化电势催化剂，实现砜化；（3）催化剂结构可控可调节，通过氢键作用、电子传递、配体交换等策略实现对激发态催化物种的氧化能力调控。铀，正好是具有以上特性的光敏剂：（1）对氧钝性；（2）卓越氧化性[E(^*UO₂²⁺)°= 2.6 V]；（3）铀氧键配位可调性。基于以上设计，该小组仅仅采用可见光和氧气作为氧源，就成功实现了温和条件下硫醚的后期选择性“阶梯氧化”，高选择性的分别获得砜与亚砜的复杂分子库（图3）。

图3. 调控式后期氧化

该工作实现了18种复杂药物及其类似物的后期氧化合成，实现了包括杂原子、杂芳环（咪唑、苯并咪唑、吡啶、噁唑等）、п体系（烯丙位、苄位、烯烃、异硫氰酸酯等）等多种官能团的有效兼容，并以中等到优秀的产率实现了罗非昔布、艾瑞昔布前体及其亚砜化合物的选择性克级制备。此外，该工作还对7种重磅药物硫化修饰物进行了选择性氧化（图4），其中包括2018年全球小分子药物销售冠军来那度胺，常规抗炎磺胺、青蒿素、紫杉醇，复杂骨架及多手性中心在该体系中也展现了良好的兼容性。作者进一步利用淋巴癌细胞株（Mino）进行了初步探索性的药化研究，发现紫杉醇和10-羟基喜树碱的砜类衍生物具备纳摩尔级别的活性和相对优秀的细胞代谢稳定度（图5）。

图4. 后期氧化选择性构建砜与亚砜类药物

图5. 药物化学研究

除此之外，该文还用详尽的机制研究清晰描绘了这个独特“阶梯氧化”的本质原因：（1）重氧气和重氧水标记实验阐明氧源来自氧气。（2）氘代溶剂中的动力学研究发现，两个反应的进程在氘代和非氘代溶剂中无明显差别，表明该体系中单线态氧不起关键作用，这一点也被多种单线态氧淬灭剂参与的反应再次验证。（3）各种超氧负离子的淬灭实验并未明显影响反应进程，结合顺磁实验结果证实超氧负离子在两种体系中同样不起关键作用。（4）过氧化氢的定量实验发现体系中存在一定量的该物种，后续验证实验及过氧化氢酶参与的淬灭实验均对两个体系无影响，表明过氧化氢也非关键氧化剂。可以得出结论：基态氧为铀酰离子催化的硫醚“阶梯氧化”的关键氧化剂，这也是该体系优越兼容性的本质原因。（5）作者总结了不同溶剂及添加剂对激发态催化剂的淬灭效应，并通过实验证实磷酸能够作用于基态及激发态催化剂，从而调控催化活性。（6）作者对两个体系的反应进程进行了详细的跟踪，荧光淬灭实验进一步证实了催化体系以电子传递的形式启动，进一步的光开关实验及量子效率测定，证实该体系中存在自由基链转移路径。

该体系独特的机制特性，令其避免了传统反应中所需要的强氧化剂、高温高压等剧烈且环境不友好的条件，从而成功建立了后期硫“阶梯氧化”的新方式。尤其是基态氧物种作为氧化剂，保证了大量复杂、结构敏感药物的后期氧化合成及修饰，将对药物的发现与合成带来新的契机。该工作于近期发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Selective Late‐Stage Oxygenation with Ground‐State Oxygen Based on Sulfides by Uranyl Photocatalysis

Yiming Li, Aal-e-Ali Rizvi, Deqing Hu, Danwen Sun, Anhui Gao, Yubo Zhou, Jia Li, Xuefeng Jiang

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201906080

导师介绍

姜雪峰

https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng