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Angew：计算化学是灯，照亮结构解析的坑

作者：X-MOL 2019-06-24

又是一年毕业季，对于做天然产物分离纯化结构鉴定的小伙伴来说，最难言的苦衷，莫过于日日夜夜在实验室辛苦耕耘，收获了许多“纯品”化合物，却面对一大堆NMR波谱数据“夙夜忧叹”：二维谱上这些“大坑小坑”到底是谁连谁？纯品在手，解不出结构怎么办？

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当然，感到郁闷的还有做天然产物结构修饰和全合成的小伙伴，按照文献上的结构合成出来的化合物，怎么波谱数据对不上呢？莫不是被做分离纯化的那帮人坑了？大家都是靠化合物结构混饭吃的同道中人，难免要发出“本是同根生，相煎何太急”的感慨。更郁闷的估计就是拿某化合物研究了好多药理活性，最后发现结构错了（相关阅读：药物结构错了？你可能申请了一个假专利……; 你是我的眼：NMR在结构确证中的应用策略）。

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这个时候，遇到困难的小伙伴最需要的，不是心灵和胃口上的慰藉，而是跪求各类“大佬”带路，指点迷津，让“坑底之蛙”早日跳出结构解析的“连环坑”。

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天然产物的结构为何容易错解？笔者认为有三点原因：（一）现有的波谱数据太少，对于含季碳较多的化合物（如不饱和度极高的生物碱），缺少关联信号进行解析；（二）采集到的波谱数据太多，造成碳氢谱以及二维谱信号大量重叠（如复杂萜类化合物），信号难以归属进行解析；（三）化合物立体结构复杂，含有若干手性中心（如立体笼状结构、桥环化合物），目前能够直接鉴定手性中心构型的技术手段非常有限。面对上述结构谜题，恰当运用计算化学也许能助小伙伴们一臂之力。本文就带大家来看一个经典案例。

美国丹佛大学的Andrei G. Kutateladze（点击查看介绍）、澳大利亚昆士兰大学的Elizabeth H. Krenske（点击查看介绍）和Craig M. Williams（点击查看介绍）三位教授所组成的研究团队（图1）近日在Angew. Chem. Int. Ed.发文，运用计算化学方法对文献中的一些含氧桥环结构（oxo-bridged，简称“氧桥”）类天然产物进行了结构解析和修正。

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图1. Andrei G. Kutateladze教授（左）、Elizabeth H. Krenske教授（中）和Craig M. Williams教授（右）。图片来源：丹佛大学、亚昆士兰大学^[1-3]

氧桥类天然产物含有氧取代的桥头碳（也称anti-Bredt结构，最初是由化学家Bredt定义）。含这类结构的天然产物在自然界中被大量地分离鉴定出来，且已报道的化合物往往具有不寻常的分子框架、成键基序和附加官能团，其结构的疑问也颇多。因此，对于计算化学研究来说，这类化合物是检验结构解析方法准确性的试金石。

在这类天然产物结构解析中，他们采用基于烯烃应变能（olefin strain energy, OSE）的计算方法来判断含桥头烯天然产物的稳定性，以此评估结构的合理性。之前的研究将桥头烯按照OSE的特征性范围分为3种类型，即可孤立（isolable）、可观察（observable）、不稳定（unstable）。他们通过分子力学力场（molecular mechanics forcefield）来计算OSE，并且证实查到的桥头烯天然产物都属于可孤立类型。随后，他们在推测若干化合物假定结构时，发现了一些结构存在疑问，比如化合物1（rosacedrenoic acid）和2（piperkadsin C）（图2），因为这些桥头烯被归入不稳定类型。以往这种分类方法在只含碳氢的桥头烯中表现很好，却没有应用到杂环类桥头烯（比如氧取代）上，所以，他们计划将基于OSE的鉴定方法应用到氧取代桥头烯中，并结合核磁NMR计算，以验证一系列含氧桥头烯结构是否正确。

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图2. 化合物1和2的结构及OSE值. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，他们运用OPLS_2005力场（OPLS_2005 forcefield）设置，调试性计算16个双环氧桥烯（图3）。这些烯烃本身，或其母结构含有可孤立型桥头烯。其OSE的范围较宽（从-3.9到24.7 kcal mol^-1）。其中，有5个化合物（5, 8, 10, 13, 17）是同系物，它们的氧桥和所有的碳结构造成OSE差距在1.2到4.5 kcal mol^-1之间，因此无明显系统性变化。最紧张的孤立型桥头烯是17，其OSE为24.7 kcal mol^-1，比18高3 kcal mol^-1。OSE准确地预测出17和18是可孤立型的化合物。

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图3. 调试性计算选择的含氧桥头烯（3-18）及OSE值。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

虽然，计算孤立型氧桥烯烃的OSE范围直接明了，但是Andrei G. Kutateladze教授等人发现，分析可观测或不稳定性结构就不那么清晰了。困难在于这两类氧桥烯烃更活泼，文献上少有关注，且从可观测到不稳定状态过渡的结构特点也研究甚少。于是，他们在计算中考虑了氧原子的存在对计算OSE值的影响，发现从可孤立型到可观测型再到不稳定型的过渡态OSE一般在20到30 kcal mol^-1，OSE值超过30 kcal mol^-1预示化合物属于不稳定型。

在此研究基础上，他们计算了文献中出现的11个氧桥天然产物（19到29，图4）。计算出OSE的范围从-13.9 kcal mol^-1到32.1 kcal mol^-1，只有hugonianene A（29）的OSE值超过30 kcal mol^-1，被归入不稳定型。其余化合物的结构准确性都得到了验证。

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图4. 化合物19到29的结构和OSE值。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

化合物29含有较高的OSE，结构极有可能解析有误。他们运用DU8+计算方法比较理论计算和实验测得的核磁化学位移和耦合常数，得出29的预测波谱数据与实验核磁数据不符，¹³C计算化学位移与实验值吻合度也很差，文献报道的29的结构很可能不对。

对29结构的重解析极具挑战性。最初，他们受到文献报道化合物hugonianene B（31）关联性启发，判断29可能是30的氧化加成产物，但是后者的耦合常数难以与29的实验值匹配。随后，他们探索了很多结构上的变化，如含有替代环系统的gurjunene（32）及其氧化产物33，都未能成功。回过头来分析，他们发现由于文献中的29没有高分辨质谱数据，其分子式的判断可能就不正确。且29的核磁碳信号不支持多重氧化（低场信号不足），故将其化学式修正为C₁₆H₂₆O（从氧原子从2减为1）。再考虑到关联化合物gurjunene的特点。他们运用DU8+分析推测，4-patchoulene-6α-ol的甲醚产物34可能是正确结构。34的计算¹³C化学位移和耦合常数与29吻合得很好，所以，hugonianene A（29）的结构更正为34。然而29和34的旋光值是相反的，因此34进一步更正为原结构的对映异构体。他们再用相似的研究思路去分析31，得出31的结构应该更正为35。后者在核磁波谱数据上与实验值更相吻合（图5）。

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图5. 化合物29-35的结构及数据吻合度。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Andrei G. Kutateladze教授等人用DU8+回过头来计算化合物19-29，发现这些可孤立型化合物中，21和28的结构依然有错误解析的可能性。

对于化合物21，DU8+预测在7α位羟基存在H-H耦合，实验谱中却没有，如果C7取代基转为β取向，¹³C预测值和实验值似乎更吻合。基于上述分析，他们将21的结构更正为36，随后的生源合成理论分析也更支持后者，因为烯醇攻击E-式烯烃会派生出环氧结构（图6）。

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图6. 化合物21更正为36及数据吻合度。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

对于Cytisus单萜28，通过生源分析发现，它可能来源于化合物chakyunglupulin A（37）或B（39），八环化合物39可能是备选结构。然而，计算化学位移与实测化学位移还是匹配得不理想。这时，28结构中一个酮基化学位移（δc 183.5 ppm）提供了重要线索，因为这个化学位移可能是α,β不饱和内酯的标志。沿着这个思路，在DU8+计算基础上，28被更正为含有五元不饱和内酯环的loliolide（40），旋光计算值判断出40的绝对构型（图 7）。

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图7. 化合物28结构更正为40，及相关化合物37-38。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者乘胜追击，利用OSE/DU8+方法更正了叶内酯folenolide（41）的结构。原结构41带有一个anti-Bredt烯，计算OSE高达39.6 kcal mol^-1，数值偏高，结构可疑。结合文献报道，41所来源的植物也分离出了莽草酸化合物42。再将相关数据一比对，答案出来了：41的真正结构就是莽草酸42。解来解去，其实结构没有想象的那么复杂（图 8）。