4-HO-TEMPO催化的环丙醇和肟酯的氧化还原[3+3]环合反应合成吡啶衍生物

TEMPO是一种廉价、易得的稳定氮氧自由基，由于其具有的中间价态，显示出良好的氧化还原性质，可以进一步氧化为氧铵盐TEMPO⁺，也可以经历1e^-/1H⁺还原成羟胺TEMPOH。其中，TEMPO和TEMPO⁺作为温和的氧化剂已经广泛的用于有机反应中。此外，将TEMPO作为催化剂，使用额外的氧化剂或通过电化学氧化来循环TEMPO和TEMPO⁺的氧化策略近年来也受到越来越多的关注。然而，这些催化反应都依赖于TEMPO或TEMPO⁺的氧化性质，其还原态——TEMPOH对底物的还原，则少有研究。而TEMPO催化的氧化还原反应，即TEMPO和TEMPOH都作为与底物反应的活性催化剂，目前还尚未报道。

吡啶衍生物是一种具有高附加值的精细化工产品和生物活性分子，一直以来受到合成、药物和材料化学家的广泛关注。近年来，α，β-不饱和醛/酮/亚胺和肟酯的氧化还原[3+3]环化反应，被证明是合成吡啶衍生物的有效策略。然而这些反应主要依赖于亚铜盐的催化，而非金属催化下该类反应很少研究和报导。此外，由于末端烯酮具有不稳定、易聚合等缺点，上述反应局限于4-取代吡啶类化合物的合成。因此，一种互补的化学选择性合成非4-取代吡啶的方法也是迫切需要的。最近，兰州大学韩丙（点击查看介绍）课题组提出了一种4-HO-TEMPO催化的环丙醇和肟酯的氧化还原[3+3]环合策略，在非金属和无额外添加剂条件下，选择性的制备了一系列2,6-二取代和2,3,6-三取代的吡啶衍生物，相关工作发表在ACS Catalysis 上。该策略利用TEMPO/TEMPOH催化循环，通过TEMPO氧化环丙醇产生烯酮中间体和TEMPOH，后者作为还原剂可以实现肟酯中的N-O键的还原断裂，产生亚胺中间并再生TEMPO，随后发生烯酮和亚胺的[3+3]环合反应生成二氢吡啶，最终在过量肟酯的存在下被氧化为吡啶衍生物（图1）。

图1. TEMPO催化环丙醇和肟酯的[3+3]环合反应。图片来源：ACS Catal.

作者首先以苯基环丙醇和苯乙酮肟酯为模型底物进行反应条件优化，通过对不同羧酸肟酯、含有不同取代基的TEMPO、催化剂用量以及溶剂等的筛选得到最优反应条件，即：环丙醇 (0.5 mmol)，乙酸肟酯 (2.5 equiv)，4-HO-TEMPO (20 mol %)， DMSO（2.5 mL），在120 ℃，氩气氛围下，搅拌24-36 h。随后作者对乙酸肟酯的底物适用性进行了考察，如图2所示，芳基和杂芳基取代的苯乙酮乙酸肟酯都能很好的参与反应，得到预期的吡啶产物。此外，开链以及环状脂肪酮衍生的乙酸肟酯也能兼容于该催化体系，以中等的收率得到预期的吡啶衍生物。值得一提的是，该反应方法学也适用于并环和桥环类吡啶衍生物的合成。

图2. 肟酯的底物适用范围。图片来源：ACS Catal.

接下来，作者又对环丙醇的底物适用性进行了考察，如图3所示，各种芳基、杂芳基、烷基、环烷基、多环以及含氮类杂环取代的环丙醇都能很好的与该催化体系兼容，以中等至优异的产率得到相应的吡啶衍生物。该方法同样适用于4-取代吡啶的合成，当使用2-乙基-1-苯基环丙醇1q作为底物时，也能以中等的收率合成2,3,4,6-四取代的吡啶。

图3. 环丙醇的底物适用范围。图片来源：ACS Catal.

值得注意的是，该反应方法也适合于药物和天然产物复杂分子骨架的后期官能团化修饰（图4）。例如，具有消炎和止痛的药物分子—萘普生和布洛芬衍生的环丙醇在转化过程中顺利进行，以良好的收率，得到了相应的产物 4r 和 4s；含有萜类和甾体类等天然产物结构骨架的环丙醇也很好的兼容该反应体系，得到相应的吡啶衍生物 4t-v。

图4. 药物分子和天然产物骨架的后期官能团修饰。图片来源：ACS Catal.

为了进一步探索该策略的实用性，作者又进行了3x的克级制备和相关的衍生化研究，如图5所示。1a和2x在克级规模上反应，能以82%（1.055 g）的产率得到相应的吡啶3x。产生的3x既可以通过氧化脱氢转化为苯并[h]喹啉5，也可以氧化得到2-苯基苯并[h]喹啉-5,6-二酮6。6可以进一步氧化开环，生成相应的二羧酸7。化合物6可以分别与1,2-二氨基乙烷和多聚甲醛/NH₄OAc缩合，产生具有生物活性的稠环8和9。

图5. 3x的克级制备和相关的衍生化研究。图片来源：ACS Catal.

为了深入了解反应机理，作者分别对4-HO-TEMPO促进的环丙醇的氧化和4-HO-TEMPOH对肟酯的还原进行了相关的机理研究。通过控制实验和理论计算，作者证实4-HO-TEMPO可以通过氢原子转移（HAT）历程氧化环丙醇开环得到烯酮中间体（图6）。

图6. 4-HO-TEMPO氧化环丙醇开环的理论计算。图片来源：ACS Catal.

通过控制实验和循环伏安实验表明 4-HO-TEMPOH 可以通过单电子转移将乙酸肟酯中的 N-O 键还原断裂，产生亚胺自由基和乙酸，而本身被氧化为4-HO-TEMPO（图7）

图7. 循环伏安实验。图片来源：ACS Catal.

根据控制实验、DFT 计算以及循环伏安研究，作者提出了一个可能的反应机理，如图图8所示。首先，环丙醇1和4-HO-TEMPO通过HAT过程，产生烷氧自由基A和4-HO-TEMPOH。前者经历自由基开环形成 β-羰基烷氧自由基B，然后被4-HO-TEMPO进一步氧化脱氢，得到烯酮C。与此同时，4-HO-TEMPOH通过单电子转移（SET）过程将肟酯2中的N-O键还原断裂，得到亚氨自由基D，HOAc和4-HO-TEMPO。D进一步从4-HO-TEMPOH中提取氢原子，得到4-HO-TEMPO和亚胺E。产生的亚胺可以快速互变异构成烯胺F，然后与烯酮C发生亲核加成得到中间体G。G随后环化产生二氢吡啶H，最终在4-HO-TEMPO催化作用下，以过量的乙酸肟酯作为终端氧化剂，氧化芳构化成吡啶3或4。

图8. 可能的反应历程。图片来源：ACS Catal.

总之，韩丙课题组开发了一种 4-HO-TEMPO催化的环丙醇和肟酯的氧化还原[3+3]环合方法，选择性的合成了一系列2,6-二取代和2,3,6-三取代的吡啶衍生物。此外，反应具有优异的官能团耐受性、高化学选择性、广泛的底物范围和良好的天然产物和药物分子骨架兼容性等优点。该方法不仅首次实现了TEMPO催化的氧化还原反应，其中TEMPOH和TEMPO 均为活性催化剂，也拓展了TEMPO在有机催化应用中的新领域。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

4-HO-TEMPO-Catalyzed Redox Annulation of Cyclopropanols with Oxime Acetates toward Pyridine Derivatives

Jun-Long Zhan, Meng-Wei Wu, Dian Wei, Bang-Yi Wei, Yu Jiang, Wei Yu, Bing Han

ACS Catal., 2019, 9, 4179-4188, DOI: 10.1021/acscatal.9b00832

导师介绍

韩丙

https://www.x-mol.com/university/faculty/11216