Angew. Chem.：钯催化的不对称Heck/羰基环化反应——多种手性氧化吲哚螺环的合成及应用

含手性季碳氧化吲哚螺内酯/内酰胺化合物存在于许多天然产物和生物活性分子中。例如从中药薏苡外皮中分离出的Coixspirolactams A-C，从黄花三宝木枝条中提取的Trigolutes A-C和手性制备柱分离的CRTH 2受体拮抗剂。因此，这类化合物骨架的手性合成一直是有机合成化学家们关注热点。

目前已报道的手性合成季碳氧化吲哚螺内酯/内酰胺策略有一定的局限性：都必须以氧化吲哚或其类似物出发，使用手性硫脲等小分子催化剂，并且只能合成单一的氧化吲哚内酯或内酰胺骨架（Org. Lett., 2014, 16, 1802-1805；Chem. Eur. J., 2016, 22, 3865-3872；J. Org. Chem., 2016, 81, 5362-5369）。而金属钯催化的羰基化反应无疑是合成内酯/内酰胺的最便捷的方法之一。但是，手性配体诱导的不对称羰基化反应仍然存在一定的难度。在碳钯中间体不能进行β-H消除的情况下，插入一氧化碳，高立体选择性构建含手性季碳中心的不对称羰基化反应更是寥寥无几。2018年7月，巴西坎皮纳斯大学Correia教授首次报道了不对称的Heck/羰基化Suzuki偶联/酯化反应。该反应使用手性双氮配体合成了一系列含有手性季碳的酮和酯类化合物，立体选择性最高可达96%ee（Angew.Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12067-12070）。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强研究员和罗爽副研究员团队成功实现了钯催化的不对称Heck/羰基环化反应。该反应中，烯烃在一氧化碳插入后，与分子末端羟基/胺基发生酯化/酰胺化，是一种合成手性季碳氧化吲哚螺内酯/内酰胺的通用方法。值得一提的是，螺环大小可以通过烯基与末端亲核原子的距离进行调控。

在优化条件下，该反应能以很好的产率和立体选择性获得手性氧化吲哚螺γ-和δ-内酯。通过单晶X射线衍射，内酯化合物2e的绝对构型为R。化合物2i能在酸性条件下轻松脱去吲哚N原子上的保护基，得到天然产物Coixspirolactams A。通过旋光值对比，首次鉴定Coixspirolactams A的绝对构型为R。

除此之外，当底物末端亲核基团为胺基时，能以最高高达99% ee得到相应的手性氧化吲哚螺γ-内酰胺化合物。研究发现，只有末端胺基上的取代基为芳基时，反应才能顺利发生。当末端N原子上取代基为对甲氧基苯基时，芳基可在氧化条件下脱去。通过单晶X射线衍射，内酰胺化合物4r的绝对构型为R，与内酯一致。由于相应底物制备问题，手性氧化吲哚螺δ-内酰胺能通过内酯化合物2a开环再关环获得，并且保持ee值不变。与此同时，运用该方法为核心步骤，首次实现了CRTH 2受体拮抗剂的不对称合成。在手性内酰胺化合物4m的衍生化中成功引入多个手性中心，增加了结构的复杂与多样性。

综上，该研究成功开发了一种合成手性季碳氧化吲哚螺内酯/内酰胺的通用方法，并且在钯催化的不对称Heck/羰基环化反应中取得突破。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是中国科学院广州生物医药与健康研究院2018级博士研究生胡华安子。该研究得到了国家自然科学基金(编号：21532009, 21772198, 21871268)和中国科学院青年创新促进会的支持。

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Enantioselective Synthesis of 2-Oxindole Spiro-fused Lactone and Lactam via Heck/Carbonylative Cylization: Method Development and Applications

Huaanzi Hu, Fan Teng, Jian Liu, Weiming Hu, Shuang Luo*, and Qiang Zhu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201904838

（本稿件来自Wiley）