X-MOL盘点：3月前沿科研成果精选

X-MOL团队从上月报道过的研究论文中，精选部分有意思的科研成果，以馈读者。

（一）“万磁王”的生物学基础？

PNAS, DOI: 10.1073/pnas.1816792116

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Biosynthesis of magnetic nanoparticles from nano-degradation products revealed in human stem cells

通过对磁性纳米粒，主要是包含铁氧化物的纳米粒进行功能化，磁性纳米粒正逐渐成为是当今最可能进入医学应用的纳米材料。但是当这些磁性纳米粒发挥完作用以后，细胞会怎么处理它们？近日发表在PNAS 上的一篇研究论文详细地研究了这些问题。由巴黎第七大学（Université Paris Diderot）的Claire Wilhelm博士领导的团队研究了磁性纳米粒进入人类干细胞后持续一个月的旅程。令人意外的是，在某些情况下，磁性纳米粒会被细胞破坏，然后被破坏的碎片可能会被细胞重新利用，并通过生物合成的途径合成新的磁性纳米粒。这似乎预示着合成磁性材料是人类的一种本能——给人类细胞提供原料和适当的条件，细胞能自己合成磁性纳米粒。

（二）水凝胶也会“健身”，还上了Science

Science, DOI: 10.1126/science.aau9533

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Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by muscle training

人们通过适量的锻炼会变得更加强壮，而日本北海道大学龚剑萍教授和Tasuku Nakajima博士等人合成的一种水凝胶也会“健身”。通过“锻炼”，这种水凝胶只需寥寥数小时就能把目测比它重很多的200 g重物越拉越高。这种水凝胶的“健身”，就是连接着重物被拉伸，这和人类健身过程中肌肉的活动很相似。这种“力响应性自生长水凝胶”的高分子材料是双网络水凝胶，顾名思义，含有两层网络：第一层是硬而脆的聚（2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸）钠盐（PNaAMPS）网络，第二层是软的、可拉伸的聚丙烯酰胺（PAAm）网络。当水凝胶第1次被拉伸时，水凝胶内部的PNaAMPS网络断裂，断裂处产生机械自由基。第1、2次拉伸之间有1小时的间隔时间里，水凝胶外面的溶液渗透到水凝胶里，机械自由基引发NaAMPS进行聚合，形成新的PNaAMPS网络。新形成的网络，都使水凝胶变得更“强壮”，从而使水凝胶把重物越拉越高。旧网络的断裂和新网络的形成，与健身过程中旧的肌肉纤维断裂和新的肌肉纤维形成类似，NaAMPS就相当于长肌肉需要摄取的营养物质。

（三）玩转光催化，毒药变美酒

Chem, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.01.005

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Direct Catalytic Methanol-to-Ethanol Photo-conversion via Methyl Carbene

近年来，甲醇和乙醇越来越多的被认为有望替代化石燃料成为新一代更为环境友好的能源载体。这主要是由于甲醇可以从天然气（甲烷）和农业废弃物（生物质）等含量丰富的自然资源获得，而乙醇虽然相对安全并且能量密度比甲醇要高，但其目前大规模生产的主要原料还是粮食类农产品（例如玉米），可再生制备途径的成本难以控制。从甲醇到乙醇，看似只是增加一个亚甲基的反应，却在合成方面遇到了不小的困难。近日，加拿大麦吉尔大学李朝军（Chao-Jun Li）院士团队在Chem 发表论文，首次报道了一种光驱动的常温常压下甲醇向乙醇的一步高效转化。他们采用氮化镓（GaN）半导体作为催化剂，甲基卡宾（methyl carbene）被确认为关键的反应中间体。他们还发现，通过简单的反应温度变化，用相同的催化剂还可以将甲醇转化为正丙醇。考虑到卡宾的重要性，这种绿色和可持续的方法在合成化学中还将有着更广泛的应用。

（四）南京大学戈惠明、谭仁祥和梁勇团队发现自然界中首例催化[6+4]环加成反应的酶

Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1021-x

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Enzyme-catalysed [6+4] cycloadditions in the biosynthesis of natural products

周环反应是一类在反应过程中形成环状过渡态的协同反应，比如著名的[4+2]环加成反应（Diels-Alder反应）、Cope-重排反应、Claisen-重排反应等，这些反应在有机合成中有着广泛的应用。有意思的是，在自然界中也观察到了可催化这些著名周环反应的酶。早在1965年，Woodward和Hoffmann两位诺贝尔化学奖获得者就预测了[6+4]或其它高阶环加成反应可以发生，随后在有机合成中确实观察到了[6+4]反应，但自然界中是否存在着可催化[6+4]反应的酶仍然是个谜。近日，南京大学戈惠明、谭仁祥和梁勇研究团队巧妙设计实验，通过体内敲除基因、体外酶催化反应、量子化学计算、分子动力学模拟以及蛋白晶体的研究等，表征了首例可催化[6+4]/[4+2]环加成反应的酶，首次鉴定出能够催化[6+4]环加成反应的一类酶家族。这类酶的发现将进一步拓展人们对周环反应酶的认识，启发科学家们将来利用和改造周环反应酶来实现有价值的分子转化。

（五）纳米材料出手，罪犯瑟瑟发抖

Nanoscale Horiz., DOI: 10.1039/C8NH00494C

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High-efficiency transfer of fingerprints from various surfaces using nanofibrillated cellulose

指纹已被应用到身份验证（比如手机的指纹锁）、侦查破案和法医调查等众多的领域。潜在指纹是案发现场中最常见的指纹，这类指纹是身体自然分泌物（如汗液、油脂）形成的指纹纹路，肉眼不易发现。如果指纹留在纸张、卡片、皮革等亲水性材质的表面，通常需要使用化学处理才能显现。然而，指纹的提取往往受到真实环境的影响，导致部分信息缺失。用传统的方法很难从橡胶、布等表面粗糙的材料上检测指纹。近日，国家纳米科学中心蒋兴宇研究员和查瑞涛博士等研究者发表文章，报道了一种荧光纳米纤维化纤维素/碳点纸，具有优良的光致发光性能，可以提高检测过程中的对比度、灵敏度和准确度，成功地保留了指纹图案的细节，如脊线、汗孔等特征，可以从不同材质表面上高效的提取和检测潜在指纹，实现粗糙表面的指纹快速可视化。

（六）数“封流”人物，还看小分子

‍Science, DOI: 10.1126/science.aar6221

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A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice

尽管流感病毒分类和亚型很多，但引起了流感大流行的主要是甲型流感病毒（Influenza A viruses，俗称“甲流病毒”），包括18个蛋白血凝素（HA）亚型（H1~H18）和11个神经氨酸酶亚型（N1~N11）。这些亚型共同拥有一个进化上保守的血凝素茎干（HA stem）部位，其与病毒外壳的结合一旦被阻断，流感病毒便不能进入宿主细胞，这也是开发流感广谱中和抗体的原理。近日，Science 报道了美国强生公司（J&J）基于CR6261和HA晶体结构设计出的首个小分子广谱抗流感病毒药物JNJ4796。动物实验表明，口服JNJ4796可以帮助小鼠抵御致命剂量的流感病毒攻击。抗流感病毒实验显示，JNJ4796选择性地抑制group 1型病毒。

（七）Baran团队电化学合成的Science 创新，灵感来自锂电池

Science, DOI: 10.1126/science.aav5606

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Scalable and safe synthetic organic electroreduction inspired by Li-ion battery chemistry

科学家发现合适的添加剂、溶剂以及电解质是实现可循环使用、安全和高能量密度的锂离子电池的关键。固体电解质界面（SEI）能够通过过充电保护防止电极过度钝化，并在极端的电位下提供更加有效和稳定的电极界面。受锂离子电池技术的启发，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil Baran教授课题组设想借鉴锂离子电池体系设计的方式对电化学还原过程进行优化。近日，他们与犹他大学的Shelley D. Minteer、明尼苏达大学的Matthew Neurock等研究者合作，发展了安全和可扩大规模的电化学Birch还原，反应使用镁（Mg）或铝（Al）作为牺牲电极材料，廉价无毒的1,3-二甲基脲（DMU）作为水溶性的质子源，三吡咯烷基磷酰胺（TPPA）作为过充电保护剂，无需除去空气或水分，在室温下即可进行。该方法相对于传统电化学及碱金属作为还原剂的反应具有更广泛的官能团兼容性，并且可以应用于消除苄基、环氧化物/氮丙啶开环和McMurry偶联等常规反应。

（八）我有星辰大海般的化合物库，你有靶点吗？

Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-0917-9

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Ultra-large library docking for discovering new chemotypes

在药物研发的军备竞赛上，化合物库的多样性和数量同等重要，决定小分子药物研发的速度和质量。花费巨资和数十年光阴才能建立百万级的库，这种方式已经不能满足人类尽快战胜疾病的需求，而近年来兴起的DNA编码化合物库（DEL）尽管能在短时间建立数十亿甚至千亿级的库，但其由于反应环境（水）和反应类型的贫乏，导致多样性备受诟病。另外，在计算机辅助药物设计方面，目前所谓的人工智能产生的化合物往往奇异且复杂，给合成化学提出相当大的挑战；而虚拟筛选则又太多的假阳性。为了应对上述问题，近日美国加州大学旧金山分校（UCSF）的Brian K. Shoichet、John J. Irwin和北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的Bryan L. Roth等研究者与知名商业化合物库公司Enamine和Chemspace合作，应用70,000种砌块和130种研究充分的化学反应构筑总量为1.7亿的虚拟化合物库（化合物可按需合成），共包含1070万种购买不到的骨架类型。以AmpC β-内酰胺酶（AmpC）和D₄多巴胺受体为靶点，他们基于分子对接（docking）虚拟筛选结果分别合成了44个和549个评分最高的化合物。后续的测试表明，命中率（活性满足要求的化合物所占百分比）分别为11%和24%，远高于传统的虚拟筛选。从这些候选化合物出发，他们成功地发现了全新类型的AmpC高活性非共价抑制剂和D₄多巴胺受体高活性、高选择性激动剂。

（九）挑战[4+1]环加成？要用“双核”镍催化剂

Science, DOI: 10.1126/science.aau0364

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Catalytic reductive [4+1]-cycloadditions of vinylidenes and dienes

碳环的构建向来是合成化学家钟情研究的领域。然而，[4+1]类反应鲜有报道，实现这个反应必然要使用到1,3-丁二烯和高活性的C1物种，C1物种通常是卡宾。但是从量子力学的角度来讲，卡宾（单线态的亚甲基）的孤对电子会与丁二烯上填满的φ1轨道产生闭壳排斥作用，从而导致反应趋向于能量更优的[2+1]环化而生成烯基环丙烷。近日，美国普渡大学的Christopher Uyeda课题组实现了双核镍催化剂催化亚乙烯基卡宾和1,3-丁二烯的[4+1]环加成，该方法通过1,1-二氯烯烃在锌粉条件下还原形成C1合成子亚乙烯基卡宾，对分子间及分子内的反应均适用。其关键在于双核镍催化剂中的两个镍原子中心在C-C键形成的过程中可以协同稳定亚乙烯基卡宾与1,3-二烯形成的π体系。该反应还可借助手性配体实现对映选择性的环化，在天然产物及药物分子重要五元环结构的构建中具有潜在的应用。

（十）分子“移植手术”，让MOF伸缩自如

Matter, DOI: 10.1016/j.matt.2019.02.002

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Lattice Expansion and Contraction in Metal-Organic Frameworks by Sequential Linker Reinstallation

过去的二十年中，具有大孔径的多孔金属-有机框架（MOF）的设计和合成引起了研究人员的极大兴趣。这类多孔材料中的纳米孔环境使得诸如气体之类的小分子甚至蛋白质等大分子的储存与负载成为可能。为了扩大MOF的孔径，研究者们已经开发了几种非常高效的合成策略，其中最直接的方法就是使用更长的连接体（linker）。但是，使用更长的连接体也不见得就可以得到介孔或是大孔的MOF，在许多情况下，金属簇和连接体之间的反应经常生成互穿网络或其他不希望的拓扑结构，这反而会减小所得的MOF的孔径。近日，美国德克萨斯A&M大学的周宏才教授团队结合动态共价化学和配位化学的方法，运用具有高度可调性的框架设计新理念，实现了分子层面的“移植手术”，使得MOF可以在面对特定刺激环境时可以伸缩自如。他们通过连接体不稳定化（labilization）及重装（reinstallation），完成了通常被认为难以完成的惰性MOF框架内的合成后连接体替换。稳定的Zr基MOF合成后，研究者将具有亚胺键的不稳定连接体引入结构，造成MOF中初始连接体的不稳定化，让原本惰性MOF内可次序性插入更长或更短的连接体。这些或长或短的连接体的重装，就像精确的分子层面“移植手术”，使得整体框架实现连续的扩展或收缩，同时还能使得MOF的拓扑结构和非互穿网络得到保持。这项研究表明，通过创建缺陷提高框架柔性，可作为精准控制MOF结构和功能的强大工具。由此产生的大孔径非互穿MOF有望作为药物递送、生物分子固定和大分子催化的理想平台。