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Angew. Chem.:二氟卡宾化学新进展——对碳-氢键的高效二氟甲基化

二氟卡宾是有机氟化学领域中一个非常重要的活性中间体,广泛用于在有机分子中引入二氟甲基、二氟亚甲基以及二氟烯基等官能团。对于二氟卡宾而言,一方面,由于氟原子强的诱导效应,使得二氟卡宾碳中心非常缺电子;另一方面,由于氟原子的孤对电子能够填充到单线态二氟卡宾的空p轨道,从而降低碳中心的缺电子性;这两个效应同时存在使得二氟卡宾成为一个中等亲电的物种。


最近十几年来,二氟卡宾化学受到越来越广泛的关注,许多新型的二氟卡宾试剂被开发出来,并可实现(1)O、S、N、P 等杂原子的高效二氟甲基化,(2)烯(炔)烃的二氟环丙烷(烯)化,(3)醛酮或重氮化合物的二氟烯基化。然而,利用二氟卡宾实现各类碳亲核试剂的二氟甲基化报道较少。在已有的报道中,β-酮酸酯、丙二酸酯是研究相对较为成熟的两类底物,它们的高效二氟甲基化已经实现。但是,其他碳亲核试剂如普通的酯、酰胺、芴以及末端炔等,它们二氟甲基化的方法未见报道或者效率很低(图1)。

图1. 各种二氟卡宾试剂对碳亲核试剂的二氟甲基化


中国科学院上海有机化学研究所胡金波点击查看介绍课题组长期以来一直致力于二氟卡宾化学的研究,发展了一系列基于二氟卡宾化学的新试剂和新方法(相关综述见Synthesis, 2014, 46, 842-863)。其中,TMSCF2X (X = F, Cl, Br) 是胡金波课题组发展的一类非常优秀的二氟卡宾前体,有着独特的反应性。如利用TMSCF2Br,可以在非常温和的条件下实现醇的二氟甲基化(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3206,点击阅读详情);利用TMSCF3,产生二氟卡宾二聚可以原位制备四氟乙烯并用于-CF2CF2-的引入(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9971,点击阅读详情);还可利用TMSCF3,实现氟碳链的延长(Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13211)。


近期,胡金波课题组利用TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂,成功实现了温和条件下各类活化C-H键的高效二氟甲基化。一系列sp3和sp杂化的碳亲核试剂,如酯、酰胺、芴、末端炔、β-酮酸酯、丙二酸二乙酯、丙二腈和氰乙酸酯等,都能顺利实现二氟甲基化,同时有高的C/O选择性(图2)。研究表明,只需要在合适碱及溶剂体系下,相应的C-H键去质子生成亲核性的碳负离子后,以TMSCF2Br为二氟卡宾源,就可顺利实现二氟甲基化。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. TMSCF2Br对各种碳亲核试剂的二氟甲基化 [注:括号内的比例为C/O二氟甲基化产物的摩尔比]


在与其他二氟卡宾试剂的对比中,他们发现,其他试剂与酰胺1的反应性都很低(图3),TMSCF2Br在这一反应中有着独特的优越性。

图3. 其他二氟卡宾试剂对酰胺1的二氟甲基化


最后,由于TMSCF2Br可在多种温和条件下产生二氟卡宾,而不同条件下不同官能团与二氟卡宾的反应性相差很大,利用这一特性,他们成功实现了多官能团底物与二氟卡宾的正交反应(图4)。

图4. 多官能团底物与二氟卡宾的正交反应性


——总结——


在该工作中,胡金波课题组利用TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂,发展了一种通用的对各种碳亲核试剂高效二氟甲基化的方法,解决了以往一些碳亲核试剂与二氟卡宾反应效率不高的问题。同时,探索了不同官能团与二氟卡宾的正交反应性,开创了二氟卡宾化学研究的一个新方向。


该论文作者为:Qiqiang Xie, Ziyue Zhu, Lingchun Li, Chuanfa Ni, and Jinbo Hu

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A General C-H Difluoromethylation Protocol for Carbon Acids Using TMSCF2Br

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201900763


导师介绍

胡金波

https://www.x-mol.com/university/faculty/15613

课题组链接

http://hujinbo.sioc.ac.cn/


(本稿件来自Wiley


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