Angew. Chem.：二氟卡宾化学新进展——对碳-氢键的高效二氟甲基化

二氟卡宾是有机氟化学领域中一个非常重要的活性中间体，广泛用于在有机分子中引入二氟甲基、二氟亚甲基以及二氟烯基等官能团。对于二氟卡宾而言，一方面，由于氟原子强的诱导效应，使得二氟卡宾碳中心非常缺电子；另一方面，由于氟原子的孤对电子能够填充到单线态二氟卡宾的空p轨道，从而降低碳中心的缺电子性；这两个效应同时存在使得二氟卡宾成为一个中等亲电的物种。

最近十几年来，二氟卡宾化学受到越来越广泛的关注，许多新型的二氟卡宾试剂被开发出来，并可实现（1）O、S、N、P 等杂原子的高效二氟甲基化，（2）烯（炔）烃的二氟环丙烷（烯）化，（3）醛酮或重氮化合物的二氟烯基化。然而，利用二氟卡宾实现各类碳亲核试剂的二氟甲基化报道较少。在已有的报道中，β-酮酸酯、丙二酸酯是研究相对较为成熟的两类底物，它们的高效二氟甲基化已经实现。但是，其他碳亲核试剂如普通的酯、酰胺、芴以及末端炔等，它们二氟甲基化的方法未见报道或者效率很低（图1）。

图1. 各种二氟卡宾试剂对碳亲核试剂的二氟甲基化

中国科学院上海有机化学研究所胡金波（点击查看介绍）课题组长期以来一直致力于二氟卡宾化学的研究，发展了一系列基于二氟卡宾化学的新试剂和新方法（相关综述见Synthesis, 2014, 46, 842-863）。其中，TMSCF₂X (X = F, Cl, Br) 是胡金波课题组发展的一类非常优秀的二氟卡宾前体，有着独特的反应性。如利用TMSCF₂Br，可以在非常温和的条件下实现醇的二氟甲基化（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3206，点击阅读详情）；利用TMSCF₃，产生二氟卡宾二聚可以原位制备四氟乙烯并用于-CF₂CF₂-的引入（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9971，点击阅读详情）；还可利用TMSCF₃，实现氟碳链的延长（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13211）。

近期，胡金波课题组利用TMSCF₂Br作为二氟卡宾试剂，成功实现了温和条件下各类活化C-H键的高效二氟甲基化。一系列sp³和sp杂化的碳亲核试剂，如酯、酰胺、芴、末端炔、β-酮酸酯、丙二酸二乙酯、丙二腈和氰乙酸酯等，都能顺利实现二氟甲基化，同时有高的C/O选择性（图2）。研究表明，只需要在合适碱及溶剂体系下，相应的C-H键去质子生成亲核性的碳负离子后，以TMSCF₂Br为二氟卡宾源，就可顺利实现二氟甲基化。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. TMSCF₂Br对各种碳亲核试剂的二氟甲基化 [注：括号内的比例为C/O二氟甲基化产物的摩尔比]

在与其他二氟卡宾试剂的对比中，他们发现，其他试剂与酰胺1的反应性都很低（图3），TMSCF₂Br在这一反应中有着独特的优越性。

图3. 其他二氟卡宾试剂对酰胺1的二氟甲基化

最后，由于TMSCF₂Br可在多种温和条件下产生二氟卡宾，而不同条件下不同官能团与二氟卡宾的反应性相差很大，利用这一特性，他们成功实现了多官能团底物与二氟卡宾的正交反应（图4）。

图4. 多官能团底物与二氟卡宾的正交反应性

——总结——

在该工作中，胡金波课题组利用TMSCF₂Br作为二氟卡宾试剂，发展了一种通用的对各种碳亲核试剂高效二氟甲基化的方法，解决了以往一些碳亲核试剂与二氟卡宾反应效率不高的问题。同时，探索了不同官能团与二氟卡宾的正交反应性，开创了二氟卡宾化学研究的一个新方向。

该论文作者为：Qiqiang Xie, Ziyue Zhu, Lingchun Li, Chuanfa Ni, and Jinbo Hu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A General C-H Difluoromethylation Protocol for Carbon Acids Using TMSCF₂Br

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201900763

导师介绍

胡金波

https://www.x-mol.com/university/faculty/15613

课题组链接

http://hujinbo.sioc.ac.cn/

（本稿件来自Wiley）