芳基乙酸的直接脱羧胺化反应

羧酸是一类广泛存在且结构种类多样的分子，其脱羧官能团化在有机合成化学中极有价值。同时，胺的应用十分广泛，因此化学家们致力于发展羧酸的脱羧胺化过程，这是对传统构建C–N键方法的补充。在类似Chan-Evans-Lam反应的条件下，铜催化的C(sp)-和C(sp²)-羧酸盐的直接氧化胺化是对炔基和芳基（拟）卤代物亲电取代反应的补充。例如缺电子的苯甲酸能在高温（140-170 °C）下脱羧并与几类氮亲核试剂发生偶联（图1A），但简单的烷基胺需要Pd/Cu双重催化，而铜催化的C(sp)-N脱羧炔基化反应也仅限于弱亲核性的NH-物种（如氨基甲酸酯类、内酰胺类、吲哚类、磺胺嘧啶类）。对于C(sp³)-羧酸盐胺化反应，现有的报道仅限于脱羧缩合过程，包括Curtius-型重排和光氧化还原介导的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯和羧酸碘鎓盐的偶联（图1B）。但是，在Curtius-型重排过程中产生的异氰酸酯中间体可能与亲核官能团不兼容，且光氧化还原介导的过程仅限于弱亲核性的底物，如酰亚胺、苯胺、磺酰胺和一些N-杂环。

图1. 羧酸衍生物分子间胺化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

2018年，加拿大阿尔伯塔大学Rylan J. Lundgren教授课题组报道了在过渡金属催化交叉偶联反应中使用缺电子芳基乙酸酯代替苄基亲核试剂（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17418; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 4612; Chem. Commun., 2018, 54, 6835）。与有机金属苄基化试剂相比，这些反应能够在温和的条件下实现偶联，同时能够兼容在强碱性条件下不相容的官能团。近日，他们将该方法扩展到普通C(sp³)-羧酸与烷基胺的Chan-Evans-Lam型脱羧偶联反应（图2A），这将是现有Cu-催化的烷基硼酸衍生物与苯胺或酰胺的氧化偶联反应的重要补充。该反应条件温和，官能团兼容性好，机理研究表明该反应中酸通过离子脱羧生成苄基亲核试剂，随后在Chan-Evans-Lam过程中被胺化，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. 反应的发展、机理假设及含有烷基化苄胺的分子。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者推测该反应的机理是基于已有的Chan-Evans-Lam反应机理（图2B），关键在于通过离子脱羧产生苄基负离子，接着被Cu-催化剂捕获形成Cu（酰胺基）（苄基）配合物，该配合物歧化后生成Cu（III）物种，随后还原消除生成产物苄胺，终端氧化剂氧化再生活性Cu（II）物种。鉴于温和的反应条件和Cu-催化的C(sp²)-N氧化胺化反应的特殊官能团兼容性，这将在制备多官能团化的苄胺方面具有潜在的价值（图2C）。

作者选择哌啶作为胺亲核试剂进行催化氧化苄基化反应，羧酸盐1在CuI/MnO₂混合物促进的直接脱羧胺化反应中，以92%的收率得到苄胺产物2（图3A）。向反应中添加K₂CO₃，可以用游离酸代替羧酸钾盐，且反应效率没有变化（94%收率）。空气也是一种合适的氧化剂（2的产率为50%），但是MnO₂的产率更高且价格低廉（0.10美元/克），而使用纯的氧气，几乎没有得到目标产物。Pd(OAc)₂、NiI₂、CoI₂以及Fe(OAc)₂都能催化该反应，但是收率远不如铜催化剂（如CuI、Cu(OAc)₂、Cu(OTf)₂）。无卤条件下的胺化排除了卤化/取代途径。该反应在极性非质子溶剂中效果最好，使用DMSO、DMA或NMP也能获得良好的产率（61-83%）。如图3B所示，该反应也可以应用于复杂分子的后期苄基化反应中，即在标准条件下，Crizotinib的烷基化仅发生在哌啶NH上（3，收率为57%）。氨基吲哚底物的苄基化完全发生在仲胺位置，以54%的收率得到4。

图3. 反应条件优化及在合成中的应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接着，作者考察了反应底物的适用性（图4）。在最优条件下，许多烷基胺亲核试剂和缺电子芳基乙酸都可实现脱羧偶联。除伯胺外，环状和非环状仲胺都能以中等到优异的产率发生苄基化（2、6-25），包括具有游离醇（11、21、24）、各种潜在反应活性的酰胺或苯胺基团（12-14、16）、亲电性或潜在被氧化的基团的底物（15、18）。当使用伯胺底物时，并未观察到双烷基化，因此可轻松分离到烷基化产物（22-25）。市售的含胺药物分子（如帕罗西汀、Debenzyldonepezil、地洛他定、克唑替尼、法舒地尔和度洛西汀；3、26–30）都能够以良好的产率进行烷基化。在某些情况下，Zn(OAc)₂的添加可抑制不必要的脱羧质子化反应。

图4. 底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

各种缺电子的芳基乙酸酯也是胺化反应合适的偶联试剂，包括4-硝基、2-硝基（31、36）、4-氰基、2-氰基（32、37）、4-磺酰基（33）、4-乙酰基（34）和4-吡啶基（35）衍生物。芳基乙酸上的取代基耐受性良好，包括卤素（39、43）、三氟甲基（49）和给电子的甲氧基（40、44、45）或二甲氨基（41）。具有其他敏感官能团的芳基乙酸也能成功实现苄基化，如游离或硅基保护的醇（38、47）、烯烃和缩醛。将硝基基团简单的官能团化，能够以良好的收率（总产率：52-76%）获得多种目标分子，例如转化为苯胺（50、51）；通过简单的芳香取代进一步修饰，可以获得脱氨芳烃（52）、碘代（53）、羟基化（54）或Heck交叉偶联（55）的产物。这些结果说明了脱羧Chan-Evans-Lam方法对C(sp³)-胺化的优势和局限性。与烷基卤代物的取代反应或羰基的还原胺化反应相比，脱羧过程目前仅限于偶联缺电子芳基乙酸酯和烷基胺。在这种情况下，虽然不是苄基胺合成的通用方法，但脱羧胺化仍可以作为一种互补策略。

另外，作者还展示了该方法在复杂分子合成中的潜在用途，使用脱羧叠氮化策略合成了HDAC/BET抑制剂家族化合物（图5）。NaN₃可作为一种易还原的氨代剂，以优异的产率获得伯胺。56的脱羧叠氮化能够以克级规模制备57（产率：92%），其含有不同的氨基-前体单元，能够被化学选择性还原和酰化，产生关键的氨基四氢喹啉药效基团。将叠氮还原并安装氨基甲酸酯、缩醛脱保护和一锅法硝基还原/非对映选择性还原胺化得到了DUAL946（58）的高级中间体，4步总产率为61%。

图5. 脱羧叠氮化及合成应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了研究C-CO₂键均裂脱羧生成自由基中间体的可能性，作者选用含有烯烃的底物59在标准条件下进行反应。仅观察到直接胺化的产物60（产率：64%）和脱羧质子化产物61（产率：27%）。与涉及烷基自由基中间体的光氧化还原介导的反应相比，没有得到环化产物（图6A）。在没有Cu和氧化剂的情况下，羧酸盐1和质子添加剂（如哌啶或乙醇）在DMF中反应，只得到脱羧质子化产物62（图6B-i）。当加入Cu(OTf)₂时，在乙醇的存在下，1的脱羧质子化被抑制，淬灭后1被大部分回收。当1与终端氧化剂水合MnO₂在DMF中与哌啶或乙醇反应时，脱羧质子化是主要途径。哌啶的加入只得到10%的胺化产物2和近90%的质子化产物62（图6B-ii）。当CuI或Cu(OTf)₂加入到1、乙醇和水合MnO₂的混合物中时，脱羧质子化被抑制。这些结果证实MnO₂本身不能有效地氧化底物或中间体；相反，伴随活化的MnO₂的水分子在没有Cu催化剂的情况下会淬灭碳负离子。Cu减缓了脱羧的速度，作者推测离子脱羧是由极性非质子溶剂中电荷分离离子对的形成驱动的，这与过去的观察结果一致。在标准条件下没有观察到二聚产物，进一步表明在此过程中没有生成苄基自由基。

图6. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图7. 控制实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过将替代底物和潜在反应中间体置于标准反应条件下，获得了在Chan-Evans-Lam氧化还原途径中第一步酸底物离子脱羧的证据（图7A）。在标准条件下，不论是α-芳基氨基酸63还是α-芳基酯64都不会发生脱羧反应形成苄胺产物，这些结果排除了氧化羰基α-位胺化途径。在Cs₂CO₃的存在下，烷基化硝基芳烃65得到了11%的苄胺产物，这表明通过脱羧控制有机金属物种的形成以实现有效交叉偶联的重要性。最后，在没有其他氧化剂的情况下，不同负载量的Cu(OAc)₂都能得到产物，TON小于0.5（图7B），这一结果类似于Chan-Evans-Lam型氧化还原机理，即生成一当量的产物需要两当量的Cu（II）。

总结

Rylan J. Lundgren教授课题组报道了天然羧酸在质子或亲电基团的存在下，通过氧化Cu-催化，实现烷基胺的化学选择性N-苄基化。机理研究表明该反应是通过离子脱羧途径进行的，氮亲核试剂为碱性烷基胺，甚至可以是复杂药物中的胺。生成的产物苄胺可以方便地实现多样化，展示了该方法在复杂分子合成中的潜力，同时还将该反应用于相关化学选择性离子脱羧交叉偶联反应的发展。

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Direct Catalytic Decarboxylative Amination of Aryl Acetic Acids

Duanyang Kong, Patrick J. Moon, Odey Bsharat, Rylan J. Lundgren

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1313-1319, DOI: 10.1002/anie.201912518