小小配体，破解数十年困局：Science报道Beller团队共轭二烯选择性双羰基化突破

目前，全世界每年生产各类羰基化合物（例如醛、酸、酯）超过1000万吨，大多是通过烯烃与CO的羰基化反应制备而成，这表明羰基化反应是工业催化上最重要的应用之一。然而，尽管均相催化羰基化反应已经走过了80多年的岁月，但1,3-丁二烯的直接双羰基化反应仍然是历史难题。一旦该问题得以解决，无疑将为社会提供一个环境友好、原子经济性的己二酸二酯的合成方法，而后者可以应用在增塑剂、香水、润滑剂、溶剂、尼龙、医药中间体以及年产数百万吨的聚酰胺和聚酯等高附加值产品的生产上。目前工业上生产己二酸二酯的主要方法是将环己醇或环己酮在过量硝酸作用下氧化成己二酸后再酯化，该过程不仅需要耐腐蚀的特种设备，还会产生比CO₂吸热能力强300倍且破坏臭氧层的N₂O。因此，从环保和经济角度出发，世界上各大化工企业和研究机构（如BASF、Dupont、Shell、Dow、Kuraray和中国石化）都在不遗余力地研究如何实现丁二烯直接双羰基化来制备己二酸二酯，可惜数十年来进展并不大，并没有开发出在工业上可行的成果，最多是需要多步操作的小规模试验并且产生线性己二酸二酯的选择性差强人意（60-80%）。

为何均相催化1,3-丁二烯的高选择性双羰基化工艺开发如此困难？主要存在以下几个挑战：（一）同一种催化剂必须能促进两种不同的羰基化过程，这在此前无法实现；（二）丁二烯在单羰基化后必须将双键异构化到末端才能形成线性二羰基化产物，这一过程在热力学上是不利的；（三）必须抑制反应过程中的副反应，如调节聚合、氢烷氧基化和（共）聚合等。

1,3-丁二烯制备己二酸酯中可能的反应。图片来源：Science

在烯烃羰基化研究领域，德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所（LIKAT Rostock）的Matthias Beller教授（点击查看介绍）课题组有着深刻的理解和丰硕的成果。2017年，该团队就发现含碱性双吡啶取代基的双齿膦配体可以显著加速钯催化烯烃与一氧化碳（CO）的烷氧羰基化反应（Nat. Commun., 2017, 8, 14117-14127）。在此基础上，通过一系列的配体筛选，他们发现吡啶取代的双齿膦配体（HeMaRaphos）与钯配位后，可催化1,3-丁二烯和CO发生选择性双羰基化反应，在丁醇存在下直接合成己二酸二酯，在工业上可行的条件下具有高达97％的选择性和100％的原子经济性，转化数（TON）超过60000，并且能够实现200 g规模的合成。该催化剂体系还支持由其他一系列1,2-二烯和1,3-二烯来合成二酯和三酯。相关结果发表在Science 上。

Beller教授及本工作放大反应示例。图片来源：LIKAT Rostock官网和Science

根据之前的研究经验，他们认为实现该转化的关键在于配体。作者首先尝试使用大规模制备异丁烯酸甲酯的常用配体1,2-双[(二叔丁基膦)甲基]苯（L1，dtbpx），尽管产率较低（18%），但是选择性很高（97%）。其衍生物L2和L3对反应也没有任何促进效果。结合之前的研究工作，他们认为在特定配体的主链上引入合适的碱性基团或许能够提高催化剂的反应活性。值得注意的是，当使用双吡啶取代的衍生物L4时，能够大幅度地提高反应的收率（77%），虽然选择性一般（48%）。这就意味着或许可以利用L1上大位阻和富电子的二叔丁基膦基团促进C-C双键的快速异构化来实现高选择性，同时又保留L4上的叔丁基-2-吡啶基膦基团对钯物种的活化作用进而加速醇解过程实现高反应性。果然，单吡啶取代的配体L5（HeMaRaphos）能够以85%的收率和97%的选择性实现1,3-丁二烯的双羰基化反应。虽然X-ray结果中并未发现吡啶上N原子与钯中心的配位作用，这表明在溶液状态下存在某种半稳定结合模式（hemilabile binding）可以提高催化剂的稳定性。此外，作者还筛选了其他70余种配体，但效果均不如L5。

配体筛选。图片来源：Science

为了探究为何钯催化剂和HeMaRaphos能高选择性高收率的合成己二酸二酯，作者进行了动力学监控实验。他们发现，在最初的半小时内，Pd(TFA)₂、L5和对甲苯磺酸（PTSA）原位形成活性氢化钯复合物；然后对1,3-丁二烯进行羰基化反应生成3-戊烯酸正丁酯3a，并在1.5小时达到最大产率（50%），此时若停止反应就可分离出3a，该中间体可以继续异构化为高活性物种3c（检测不到），后者则快速发生羰基化反应得到己二酸二酯4a。

动力学监控实验。图片来源：Science

通过对钯催化剂、酸、温度和压力进行条件优化，作者找到了最优条件并进行了底物扩展。除了前文所述的催化剂转换数（TON > 60000），在低催化剂负载量（< 0.05 mol%）和克级规模（> 200 g）上也能实现1,3-丁二烯的双羰基化反应，且能够以88%-95%的收率和> 97%的高选择性得到目标产物己二酸二正丁酯。此外，作者还考察了15种不同二烯和30多种不同醇的反应，结果显示收率和区域选择性均非常好，其中包括非端烯（如1b-1f）、大位阻的烯烃（如1g-1k）和1,2-二烯（如1n, 1o），三烯化合物月桂烯1m也能转化为相应的三羧酸正丁酯。另外，含有不同取代基（卤素、吸电子基、供电子基或杂环）的脂肪醇也都能顺利实现该转化。

底物扩展。图片来源：Science

总结

毫无疑问，该工作改变了以前过程繁琐、使用腐蚀性硝酸和温室气体的合成路线，提供了一种高效制备己二酸及其酯的新策略，该方法原子经济性高并且绿色环保——“一步到位”。为此，德国有机合成化学家Thomas Schaub在Science 上发表了名为“Producing adipic acid without the nitrous oxide”的评论文章^[1]。除了赞赏之外，Thomas Schaub还指出该研究离真正的工业化还有一段距离，比如配体的合成成本较高（需要7步，且总收率< 20%）、催化剂的长期稳定性和可回收性需要评估以及得到高转化数的代价是牺牲收率（64%）和时间（120小时）等等。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Direct synthesis of adipic acid esters via palladium-catalyzed carbonylation of 1,3-dienes

Ji Yang, Jiawang Liu, Helfried Neumann, Robert Franke, Ralf Jackstell, Matthias Beller

Science, 2019, 366, 1514-1517, DOI: 10.1126/science.aaz1293

导师介绍

Matthias Beller

https://www.x-mol.com/university/faculty/47814

参考文献：

1. Producing adipic acid without the nitrous oxide. Science, 2019, 366, 1447, DOI: 10.1126/science.aaz6459

https://science.sciencemag.org/content/366/6472/1447

（本文由峰千朵供稿）