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铱催化醛肟醚与杂芳烃C-H稠合反应:噻吩与苯并噻吩的异路同归

多环杂芳烃因其在有机电子学、分子传感、生物成像和超分子化学等诸多领域的广泛引用而备受关注。但是,目前这类分子的合成大多步骤冗长,效率不高,因而大大限制了该领域的快速发展。一直以来合成化学家们不断努力寻求简捷高效地合成该类分子的方法。过渡金属催化C-H键活化策略的蓬勃发展,为该类分子合成路线的设计提供了新的思路。


菲啶化合物是一类代表性的氮杂多环芳烃,广泛存在于天然生物碱、生物活性分子和有机功能材料中。洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组曾于2009年报道利用钯催化二(杂)芳基甲酮肟酯与苯炔通过C-H环合反应来合成菲啶类化合物(Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 572),但是底物类型较为有限,特别是不兼容杂芳烃。


近日,四川大学化学学院游劲松教授(点击查看那介绍)和高戈教授(点击查看介绍)研究团队基于前期酮肟醚导向的C-H/C-H交叉偶联反应(Chem. Commun., 2015, 51, 6190)和最近发展的C-H稠合反应策略(C-H fusion reaction,指通过(杂)芳烃间串联的C-H/C-H和C-H/Heteroatom交叉偶联直接稠合成环的反应,J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12566),通过铱催化成功实现了醛肟醚与杂芳烃的C-H稠合反应,一锅法高效构筑了一系列菲啶类化合物(图1)。反应具有良好的官能团容忍性和较为宽泛的杂芳烃兼容性,苯并和简单的五元杂环芳烃在相似但不同的条件下都是合适的底物,其中的关键是银盐的正确选择:当使用苯并五元杂芳烃作为底物时,氧化银是合适的氧化剂,烯基醛肟醚可兼容,但酮肟醚只能得到邻位交叉偶联产物;当使用简单五元杂芳烃作为底物时,则需要氧化银和三氟乙酸银联用,但烯基醛肟醚和酮肟醚均不能得到可分离的产物。

图1. 醛肟醚与杂芳烃的C-H稠合反应和部分产物


作者对反应机理进行了详细的研究。首先,作者制备了第一步反应中还原消除形成C-C键的铱络合物IrIII-BThioIrIII-Thio(结构经单晶衍射确认)。还原消除实验表明这两个铱络合物在没有氧化剂存在下都无法直接还原消除生成邻位杂芳基化中间体,而当有0.5当量的氧化银存在时则可得到,证明了第一步反应为一个氧化银参与的IrII-IrIV催化循环(图2)。

图2. IrIII-BThioIrIII-Thio还原消除实验


作者在第二步邻位杂芳基化中间体成环实验中发现,中间体10的成环过程能在没有催化剂铱的条件下进行且能够被自由基捕获剂TEMPO所抑制,而中间体10′的成环过程中铱催化剂是必须的,且几乎不受自由基捕获剂TEMPO的影响。这表明10可能经历银促进的自由基成环过程而10′则可能经历铱催化的C-N键形成而成环。值得注意的是,改变银盐将导致无法成环(图3)。另外,作者通过控制反应条件,分离得到了反应中间体异喹啉鎓盐1212′,这说明自由基成环过程并非经历传统的亚胺自由基过程,且铱催化的肟醚导向的C-H成环过程也不是一个内氧化过程。

图3. 中间体1010′的分子内成环实验


铱中间体11′的还原消除实验表明该过程不需要氧化剂参与(图4),且作者在文中排除了肟醚作为自氧化剂的可能,因而噻吩类底物的分子内成环过程很可能经历的是一个三氟乙酸银参与的IrI-IrIII催化循环。

图4. 中间体11′的还原消除实验


基于以上机理研究,作者提出了反应的机理:首先是肟醚导向领位C-H活化杂芳基化反应,该过程经历氧化银参与的IrII-IrIV催化循环,在得到中间体1010′后,苯并噻吩类底物10在氧化银的促进下进行自由基历程的环化反应得到鎓盐中间体1212受热分解后得到稠环产物4a;而噻吩类底物10′则在铱的催化下发生噻吩3位碳氢活化,经三氟乙酸银参与的IrI-IrIII催化循环后得到鎓盐中间体1212′受热分解后得到稠环产物5a(图5)。

图5. 推测的反应机理


综上所述,作者利用C-H稠合反应(C-H fusion reaction)策略,从未修饰的底物出发一步高效合成了一系列稠杂菲啶衍生物,展现了C-H稠合反应在构筑多环杂芳烃骨架方面的潜力。深入的机理研究揭示了不同杂芳烃底物所经历的不同的反应途径,对继续拓展C-H稠合反应的应用具有较大参考价值。


相关工作发表在ACS Catalysis 上,文章的第一作者是四川大学化学学院博士研究生虞志乾


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Ir-catalyzed Cascade C-H Fusion of Aldoxime Ethers and Heteroarenes: Scope and Mechanisms

Zhiqian Yu, Yan Zhang, Junbin Tang, Luoqiang Zhang, Qianhui Liu, Qian Li, Ge Gao, Jingsong You

ACS Catal., 2020, 10, 203-209, DOI: 10.1021/acscatal.9b04274


导师介绍

游劲松

https://www.x-mol.com/university/faculty/12772

高戈

https://www.x-mol.com/university/faculty/12795


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