南京师范大学孙培培团队Angew Chem：电化学四组分反应串联Mumm重排实现烯烃双官能团化—快速构建功能化酰亚胺

酰亚胺化合物广泛地存在于天然产物和药物分子中，且表现出丰富多样的生物活性，如抗肿瘤、抗真菌活性等。已经报导的酰亚胺的合成方法主要有酰胺的N-酰基化、N-烷基酰胺的直接氧化等。这些方法需要使用到强碱、强氧化剂或昂贵的过渡金属催化剂。更早的方法是通过首先制备亚氨基氯化物，再与羧酸盐反应生成亚氨基醇酯，随后发生1,3-(O→N)酰基迁移（Mumm重排）来实现。该方法的局限性是亚氨基氯化物非常不稳定，不易操作。

近期，南京师范大学孙培培（点击查看介绍）团队使用芳基乙烯、芳基或杂芳基羧酸、乙腈和醇等四种廉价易得的原料，通过电化学四组分反应原位生成亚氨基醇酯，再串联Mumm重排反应实现了烯烃的双官能团化，为快速构建功能化的酰亚胺提供了一种高效、简便的合成方法。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。文章的第一作者是南京师范大学硕士研究生张晓枫，通讯作者是孙培培教授和刘平副教授。

经典的Ugi反应是指羰基化合物、胺、羧酸和异腈反应生成α-酰氨基酰胺。第一步是羰基化合物与胺反应生成亚胺。亚胺中间体接着与异腈、羧酸反应生成O-酰基异酰胺，最后发生1,4-(O→N)的酰基迁移。受Ugi反应的启发，作者设想，在电化学条件下，烯烃首先在阳极氧化得到自由基阳离子中间体。该中间体接着与醇、乙腈、羧酸依次反应生成O-酰基异酰胺，最后发生1,3-(O→N)酰基迁移（Mumm重排）得到酰亚胺化合物（图1）。

图1. 自由基或自由基阳离子参与的烯烃双官能团化反应

该反应适用于一系列的芳基、杂芳基羧酸，并能用于药物丙磺舒和天然产物薄荷醇的衍生物的后期官能团修饰（图2）。

图2. 芳基羧酸2的底物范围

芳基乙烯的取代基的电子效应对该电化学四组分反应有较大的影响。含中等强度给电子基的芳基乙烯，如4-甲基苯乙烯和4-叔丁基苯乙烯，以及一系列卤原子（F、Cl、Br）取代的芳基乙烯均能以良好的产物得到功能化的酰亚胺产物（图3）。而强给电子或强吸电子基团取代的芳基乙烯存在时，反应得到复杂产物或不能进行。该反应也可以拓展到伯、仲或叔醇底物，但对苄醇底物则不适用（图4）。

图3. 芳基乙烯1的底物范围

图4. 醇类的底物范围

适当的增加反应电流和延长反应时间，可以将该反应规模放大到6 mmol，且反应产率只是略微降低。有意思的是，产物可以在碱性或酸性条件下选择性水解，分别以较高产率得到酰胺和β-氨基醇（图5）。

图5. 克级合成及底物转化

动力学同位素效应研究表明CH₃OH和CH₃CN参与的过程不是反应的决速步骤。¹⁸O-标记实验证明反应过程中确实发生了重排。在0–2.5 V范围内进行循环伏安扫描发现，苯乙烯的氧化电位（1.60 V vs SCE）比苯甲酸、甲醇（均没有明显的氧化峰）低，说明苯乙烯在阳极首先被氧化。结合以上实验，作者提出该反应可能经历以下过程：首先，苯乙烯在阳极通过单电子转移被氧化成自由基阳离子A，接着被甲醇阴极还原后得到的甲氧基负离子迅速捕获生成自由基B。B在阳极失去电子后得到碳正离子C，并被CH₃CN分子捕获发生Ritter型反应得到腈鎓离子D。D与苯甲酸阴极还原得到的阴离子结合生成O-酰基异酰胺E。最后，E发生1,3-(O→N)酰基迁移（Mumm重排）得到酰亚胺目标产物（图6）。

图6. 机理研究

小结

孙培培教授团队以廉价易得的芳基乙烯、芳基或杂芳基羧酸、乙腈和醇为原料，开发了电化学四组分反应串联Mumm重排高效合成酰亚胺的新方法。该反应具有较好的底物普适性，且反应规模能够扩大到克级。反应产物也容易被水解为有用的酰胺和β-氨基醇。电化学条件下原位生成O-酰基异酰胺再发生Mumm重排，这在以往的方法中很难实现。该反应具有成本低、不使用氧化剂和催化剂、反应条件温和等优势。

上述研究工作得到了国家自然科学基金（21672104, 21502097），江苏省优势学科建设项目，江苏省生物医药功能材料协同创新中心，江苏省物质循环与污染控制重点实验室，南京师范大学化学与材料科学学院等项目或单位资金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Electrochemical Difunctionalization of Alkenes via Four-component Reactions Cascade Mumm Rearrangement: Rapid Access to Functionalized Imides

Xiaofeng Zhang, Ting Cui, Xin Zhao, Ping Liu,* Peipei Sun*

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201913332

导师介绍

孙培培

sunpeipei@njnu.edu.cn

http://hky.njnu.edu.cn/info/1073/4742.htm

https://www.x-mol.com/university/faculty/11741

刘平

pingliu@ njnu.edu.cn

http://hky.njnu.edu.cn/info/1075/3786.htm

https://www.x-mol.com/university/faculty/106798