“灌水”还是“创新”？不一样的视角带你解读Macmillan的Nature新作

副标题：光氧化还原/铜协同催化烷基C-N键的脱羧偶联

近期，David Macmillan教授（点击查看介绍）课题组一周之内在Science 和Nature 杂志上发表了两篇重磅论文，以这种“背靠背”的方式展示了他们在光催化氧化还原反应研究领域的最新成果。之前，X-MOL介绍了他们发表在Science 上的光氧化还原/铜共催化卤代芳香烃的三氟甲基化反应（点击阅读详细），今天的重点则是发表在Nature 上的光氧化还原/铜共催化的C(sp³)-N键脱羧偶联反应。

共同一作：Yufan Liang博士（左）和Xiaheng Zhang博士（右）。图片来源：Macmillan Group

过渡金属催化C-N键的偶联反应是制药行业中重要的合成手段之一，目前学术界对于C-N键形成反应的研究主要集中在使用芳基亲电试剂与胺构建C(sp²)-N键，包括Ullmann偶联、Buckwald-Hartwig偶联、Chan-Lam偶联反应。而烷基亲电试剂与胺的C(sp³)-N键偶联反应的研究屈指可数，其难点如下：（1）金属与烷基亲电试剂发生氧化加成产生的碳-金属物种易发生β-H消除；（2）还原消除形成C-N键比较困难。要解决这两个问题，就需要使用不易β-H消除和易还原消除形成C-N键的金属催化剂，铜（Cu）似乎是合适的选择，并且Cu价格低廉、毒性也小，但是Cu也存在缺点——氧化加成速率很慢。众所周知，Cu催化的有机反应主要有三种经典的模式：一是作为Lewis酸，二是作为双电子偶联催化剂（也就是经典的氧化加成-还原消除偶联反应催化剂），三是作为单电子自由基反应催化剂。在上一篇Science 中，David Macmillan教授利用第三种催化模式解决了Cu催化偶联反应中氧化加成困难的问题，这篇Nature 介绍的则是利用光氧化还原/Cu共催化烷基羧酸的自由基脱羧偶联来构建C(sp³)-N键（图2）。

图1. 过渡金属催化C(sp²)-N键和C(sp³)-N键的偶联反应。图片来源：Nat. Catal., 2018, 1, 120-126

图2. 光氧化还原/铜协同催化C(sp³)-N键的脱羧偶联反应。图片来源：Nature

讲到这里，有同学可能会觉得光氧化还原/Cu协同催化C(sp³)-N键的偶联已经报道了好几例了，而且David Macmillan教授自己也报道了很多光氧化还原/Ni协同催化烷基羧酸的自由基脱羧偶联反应构建C(sp³)-C(sp³/sp²)键，这篇文章好像就是二者的简单结合，为什么还能发在Nature 上呢？是“灌水”，还是“创新”？咱们慢慢来看。

首先，来了解一下已报道的光氧化还原/Cu催化C(sp³)-N键偶联反应。Gregory C. Fu教授在这一领域有重要的贡献，他在基于单电子转移机制下金属（Cu、Ni）催化的自由基偶联反应方面做出了开创性的工作。目前，Gregory C. Fu教授发展的Cu催化C(sp³)-N键的偶联方法适用的胺包括咔唑、酰胺、脂肪胺，而烷基亲电试剂则是二级卤代烷烃和活化的三级卤代烷烃（图3）。此次David Macmillan教授的新方法可以兼容的胺包括吲唑、氮杂吲唑、氮杂吲哚、吲哚、吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、三氮唑等多种氮杂环胺以及芳香胺、杂芳香胺、磺酰胺、酰胺等，并且使用廉价易得、来源广泛、安全的脂肪酸代替不稳定、有毒的卤代烷烃作为自由基前体，并能实现各种一级、二级、三级烷基自由基的偶联，还可实现天然产物、药物分子的后期官能化。从底物适用范围以及选择原料的角度出发，David Macmillan教授的新方法具有很大的进步。此外，优异的区域选择性可能也是该文章能发表在Nature 上的加分项。例如，当氮杂环化合物中含有多个N-烷基化位点时，如吡唑、咪唑、三氮唑、吲唑和苯并咪唑，反应专一地生成一种异构体；当分子中含有两种胺偶联基团时，考虑到其亲核性的区别，他们通过不同的条件（是否加入碱）可以依次实现吲唑和酰胺的N-烷基化（图4）。

图3. Gregory C. Fu发展的光氧化还原/Cu催化卤代烷烃与胺的C(sp³)-N键偶联。图片来源：Fu Research Group

图4. David Macmillan发展的光氧化还原/Cu催化区域选择性的C(sp³)-N键脱羧偶联。图片来源：Nature

接下来，我们来聊聊David Macmillan教授已经报道的光氧化还原/Ni催化的烷基脱羧偶联与这篇Nature 中的光氧化还原/Cu催化的烷基脱羧偶联有什么区别。最明显的区别在于Ni催化体系只能实现C-C键偶联，C-N键偶联比较困难，Ni中心发生C-N键还原消除的能垒比较高，而Cu相对容易。当然，这还不足以让这篇文章上升到Nature 的档次，重点是两种反应的脱羧方式不一样。众所周知，光氧化还原/Ni催化的C-C键偶联中底物是亲核性的羧酸和亲电性的卤代烃，其中羧酸需要在光催化剂的作用下传递（释放）一个电子才能生成烷基自由基，而这篇Nature 中光氧化还原/Cu催化的C-N键偶联使用的是亲核性的羧酸与亲核性的胺。这意味着什么？我们先了解一下Gregory C. Fu教授完成的光氧化还原/Cu催化C-N键偶联反应的机理。

图5. 光氧化还原/Ni催化的脱羧偶联构建C-C键。图片来源：Macmillan Group

如图6所示，初始一价Cu(I)催化剂-D首先与亲核试剂Nu（胺）发生取代反应，X负离子离去生成Cu(I)Nu-A，随后在光的作用下Cu(I)Nu生成激发态的一价Cu(I)物种B，B与烷基亲电试剂RX发生单电子转移，得到R自由基和二价Cu(II)NuX-C，最后R自由基被金属催化剂捕获形成三价RCu(III)NuX后还原消除，生成偶联产物Nu-R。显而易见，上述催化循环中，RX为亲电试剂，接受激发态NuCu(I)传递的一个电子后产生R自由基，意味着使用烷基羧酸时需要让其接受（而不是释放）一个电子生成自由基。

图6. 光氧化还原/Cu共催化的C(sp³)-N键偶联机理。图片来源：Science, 2016, 351, 681-684

解决这一问题的思想来源于早已被化学家熟知的Minisci反应。Minisci发现，通过使用醋酸碘苯与羧酸形成二羧酸碘苯，该物质可接受一个电子，释放一分子的羧基负离子、碘苯、CO₂和烷基自由基，并对质子化的吡啶进行加成（图7）。2014年，麻省理工学院的Timothy F. Jamison教授就利用二羧酸碘苯的这一性质实现了烷基自由基对氰基的加成环化反应（图8）。

图7. Minisci反应中的醋酸碘苯活化羧酸。图片来源：Tetrahedron Lett., 1989, 30, 4569-4572

图8. 二羧酸碘苯用于光氧化还原催化的自由基脱酸加成反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 14451-14455

在此基础上，David Macmillan教授使用Nu-Cu(I)物种捕获Minisci反应脱羧生成的自由基，成功实现一条烷基碳-氮键偶联的全新道路。需要指出的是，在Gregory C. Fu教授的方法中，光诱导的激发态Nu-Cu(I)可以直接将电子转移到亲电性的卤代烷烃形成R自由基并被捕获，而在David Macmillan教授的新方法中，Ir光敏催化剂负责将Nu-Cu(I)的电子传递给活化的羧酸形成自由基，让反应可以更高效地进行，在室温下只需5分钟至1小时即可完成（图9）。

图9. Ir光敏催化剂/Cu催化活化羧酸的C(sp³)-N键偶联。图片来源：Nature

讲到这里，勤看文献的同学可能又要吐槽了，二羧酸碘苯就是活化的羧酸，不就是Phil Baran教授发展的氧化还原活性酯（Redox-Active Esters）的“翻版”么？而且不久之前，洛桑联邦理工学院的胡喜乐（Xile Hu）教授就以氧化还原活性酯为活化羧酸，在Nature Catalysis 上发表了一篇光氧化还原/铜催化的C(sp³)-N键脱羧偶联反应，就连文章的标题都基本一样（图10）。

图10. Ru光敏催化剂/Cu催化活化羧酸的C(sp³)-N键偶联。图片来源：Nat. Catal., 2018, 1, 120-126

那么，我们再简单分析一下两篇文章最关键的区别——底物适用范围。这篇Nature 的底物普适性就不用说了——140个例子，包括各种胺和各种羧酸；而Nature Catalysis 文章中，反应在羧酸方面没有看到三级烷基底物的例子，最遗憾的是，笔者猜测这个反应目前可能只适用于芳香胺，原因就是氧化还原活性酯接受电子产生R自由基时会离去一分子邻苯二甲酰亚胺负离子，而亲核性的酰胺也会参与C-N键偶联反应，因此对于其他亲核性相对弱的胺而言，该反应可能并不能顺利进行。例如，Gregory C. Fu在2017年就利用这一性质发展了氧化还原活性酯自脱羧的C-N键偶联反应（图11）。

图11. 氧化还原活性酯自脱羧的偶联反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12153-12156

至此，我们对David Macmillan教授这篇Nature 文章以及相关成果的分析也结束了，至于它是否达到了Nature 杂志的水准……仁者见仁智者见智吧。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Decarboxylative sp³ C–N coupling via dual copper and photoredox catalysis

Yufan Liang, Xiaheng Zhang, David W. C. MacMillan

Nature, 2018, DOI: 10.1038/s41586-018-0234-8

导师介绍

David Macmillan

http://www.x-mol.com/university/faculty/656