双齿导向基作用下经环外双键型环钯过渡态的烯烃碳氢键的烯丙基化：枝型1,4-二烯的合成

1,4-二烯是有机合成中的常用合成子，在许多天然产物和生物活性分子，如jerangolid、ripostatin和biselyngbyolide类似物中广泛存在（图1a）。传统的合成1,4-二烯的方法有很多，包括催化偶联、ene反应、烯基化以及Morita-Baylis-Hillman反应。近年来，导向基作用下烯烃碳氢键的直接烯丙基化反应引起了诸多关注，这些方法表现出优异的立体和区域选择性。但是，这些方法学局限于活化导向基所在烯基邻碳位的碳氢键，反应经历了双键在环内的环金属过渡态（图1b），得到的是线型的1,4-二烯产物。

图1 导向基作用下烯烃C-H键的烯丙基化反应

近日，杭州师范大学张坚教授、钟国富教授在前期研究工作的基础上(Nat. Commun., 2019, 10, 5109; Chem. Commun., 2019, 55, 9757; Org. Lett., 2019, 21, 8219; Org. Lett., 2019, 21, 7772; Org. Lett., 2019, 21, 4868)，报道了经环外双键型环钯过渡态的烯烃同碳位碳氢键烯丙基化的反应。他们利用带有8-氨基喹啉的烯烃与碳酸烯丙酯为原料，以醋酸钯为催化剂，特戊酸为添加剂，在40 ℃下即可选择性地合成枝型的1,4二烯产物（图1c）。这个反应的关键是采用8-氨基喹啉作为N,N-双齿导向基团，反应经历了热力学上有利的烯基-钯六员环金属过渡态。反应条件简单温和、选择性优异、且底物适用范围广（图2）。

图2 底物拓展

作者也考察了其它双齿和单齿导向基团。其中，吡啶甲酰胺(PA)导向基团在最优条件下也能促进烯丙基化反应(5a，产率52％)；然而，简单的NHMe酰胺6没有反应活性，82%原料被回收了。这些实验表明，该烯丙基化反应的关键是存在N,N-双配位的导向基。

图3 导向基团的考察

若以混合的DMSO-d₆和CD₃OD为溶剂，作者观察到明显的H/D交换，说明存在可逆的环金属化过程 (图4a)。但是，回收的烯烃1a发生了Z/E异构化，且没有氘的引入（图4a）。作者还在碳酸烯丙酯（2a）的存在下进行了同样的氘代实验。产物（3aa）和回收的丙烯酰胺（1b）也都没有发现氘代现象，表明烯丙基化步骤大大快过可逆的C(烯基)-H活化步骤 （图4b）。最后，分子间竞争同位素动力学(KIE)实验支持了烯烃C–H活化是决速步骤(图4 c)。

图4 氘代实验

同时，该合成方法的实用性表现在适用于克级反应，且在镍催化的醇解条件下，可方便地除去8-胺基喹啉酰胺基，以71％的产率得到相应的酯7 (图5a-b)。作者对不可分离的Z/E混合烯烃1a进行了C-H烯丙基化反应，并成功地以80％的产率获得了1,4-二烯3aa，并得以分离不反应的反式烯烃（图5c）。此外，通过催化氢化，1,4-二烯3ab可被有效地转化为相应的烷烃9 (图5d)。

图5 反应实用性探究

相关工作发表在Chem. Commun.上，第一和第二作者分别是杭州师范大学材化学院硕士研究生沈聪和卢秀男；张坚教授、钟国富教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金和杭州师范大学的资助。

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Bidentate auxiliary-directed alkenyl C–H allylation via exo-palladacycles: synthesis of branched 1,4-dienes

Cong Shen, Xiunan Lu, Jian Zhang, Liyuan Ding, Yaling Sun, Guofu Zhong

Chem. Commun., 2019, 55, 13582-13585, DOI: 10.1039/C9CC07466J

钟国富教授简介

钟国富（Guofu Zhong），杭州师范大学教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授。杭州市创新药物研究重中之重实验室负责人，杭州市重点学科药物化学负责人，新加坡催化科学学会创会执行委员。主要从事有机化学、不对称催化和药物化学等方面的研究。1983年毕业于南京理工大学获工学学士学位，1986年在上海华东理工大学获工学硕士学位并留校工作，1990年赴瑞士洛桑大学有机化学研究所师从Manfred Schlosser教授攻读博士学位，进行金属有机化学方面的研究。1995年离开瑞士加入美国著名的Scripps研究所，并于1998年初在Scripps所长、美国科学院院士Richard Lerner教授指导下取得Scripps有机化学博士学位。1999年升为助理教授，进行催化抗体和有机催化方面的研究工作。2004年入选教育部长江学者特聘教授，于2005年初从Scripps全职回国加盟复旦大学化学系，同时受聘复旦大学生物医学研究院杰出PI。2006年受邀加入新加坡南洋理工大学化学与生化系，为该系初创老师之一。2011年底应邀加入杭州师范大学工作至今。迄今为止，在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表SCI论文100多篇。申请国内外专利20余项。迄今培养的学生获国内外奖项10余人次（包括获国家杰青、国家万人计划和国家优秀自费留学生奖学金等）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/9853

张坚教授简介

张坚（Jian Zhang），杭州师范大学教授，硕士研究生导师。研究方向为：过渡金属催化下的有机合成方法学、不饱和烃选择性转化反应、药物合成等。博士毕业于新加坡南洋理工大学（Nanyang Technological University）化学与生物化学系（2013）；硕士毕业于南开大学化学学院（2006）；本科毕业于中南大学化学化工学院（2003）。2015年1月起到杭州师范大学工作。入选2015年“西湖学者”，2008年获得“天津市自然科学二等奖”（第二完成人）。近年来主持1项国家自然科学基金、2项浙江省自然科学基金等项目；已在过渡金属催化下烯基和芳基惰性碳氢键官能化、烯（炔）烃（氧化）偶联等领域获得了系列创新性成果。迄今为止，在Nat. Commun.、Angew. Chem., Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Org. Lett.、Chem. Commun.等国际著名学术期刊上以第一作者或（和）通讯作者身份发表SCI一区论文20余篇，申请国内外专利8项，已获授权3项。