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天然产物(-)-sparteine及其结构类似物的克级规模全合成

天然产物sparteine(中文名:金雀花碱、鹰爪豆碱)及其结构类似物是不对称催化反应中常用的手性配体。Dieter Hoppe和Peter Beak课题组在上世纪90年代便报道了这类双胺化合物作为手性配体可与s-BuLi等有机锂试剂结合,实现不对称的去质子化过程。随后英国布里斯托大学的Varinder Aggarwal教授还利用这种不对称锂化过程制备手性硼试剂,设计了迭代同系链增长反应的流水线合成过程,由此进一步发展了sparteine及其结构类似物在不对称催化合成中的应用潜力。


自然界中存在(-)-及(+)-sparteine两种构型,每种异构体可分别通过白羽扇豆碱进行拆分。相比之下,人们只实现了(+)-sparteine结构类似物的商品化,且成本较高。这类化合物只能通过天然产物萃取的方式获得,因而来源十分有限。因此,如果能实现该类天然产物的人工合成,许多问题便可以迎刃而解。在过去的几年里,许多研究团队都开展了(+)-和(-)-sparteine结构类似物的合成研究,然而这些路线要么步骤冗长合成不方便,要么选择性差,导致产率较低,最终仅可获得其中一种异构体。最近,英国约克大学Peter O'Brien点击查看介绍等人分别以10步和8步线性步骤实现了(-)-sparteine及其类似物的克级规模合成,该合成路线无需天然产物原料的参与,且很好地实现了非对映选择性的控制,由此分别高效得到两种异构体。相应成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者首先对(-)-sparteine类似物进行了逆合成分析。该化合物可以从喹诺里西啶3出发,通过还原和N-甲基化反应来实现,而3可通过中间体2的Boc保护基消除以及胺对α,β-不饱和腈的共轭加成制得,最终逆推至简单的哌啶中间体(R)-1。将中间体(R)-1和(S)-1结合可以构建桥连亚甲基外的整个(-)-sparteine骨架。因此作者推测(-)-sparteine可通过二酯化合物5消除N-保护基、酰胺形成并还原来实现,而中间体5可通过(R)-1的烯醇式与(S)-1衍生α,β-不饱和酯的Michael加成来实现,因此(R)-1和(S)-1快速大量的制备是合成中较为关键的步骤。

图1. (-)-sparteine及其类似物的逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者首先对(-)-sparteine类似物进行了全合成研究,首先利用文献已知的方法,2-吡啶乙酸乙酯发生吡啶氢化和Boc保护基修饰,以两步30 g规模、90%的总收率得到消旋中间体11在来自于洋葱伯克霍尔德菌的脂肪水解酶作用下进行动力学拆分,以49%的收率和98/2的对映选择性得到酯水解产物(S)-6,并以46%的产率和>99/1的对映选择性得到酯中间体(R)-1。(R)-1接着与2-溴甲基丙烯腈7进行烷基化反应,以93%的产率和优秀的选择性得到中间体2。中间体2接着进行Boc保护基消除和分子内的Michael加成环化反应,以两步84%的总收率和>19/1的非对映选择性得到环化产物3,其构型通过X射线单晶衍射加以确定。中间体3随后进行一锅法镍催化的氰基还原、内酰胺环化得到8,再进行N-甲基化和酰胺还原两步反应,以3.5 g规模得到最终的(-)-sparteine类似物。

图2. (-)-sparteine类似物的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者接下来对(-)-sparteine进行了全合成研究。(S)-6发生酯化得到(S)-1,该中间体在LiHMDS的作用下与Eschenmoser盐反应,以92%的产率和>99/1的非对映选择性得到胺中间体10,接着进行N-甲基化和DBU作为碱的的消除反应,以92%的产率顺利得到α,β-不饱和酯(S)-4。但令人失望的是,(R)-1对(S)-4的加成反应形成了复杂的混合物。为了解决这一问题,作者改变N原子修饰的保护基,苄基保护的(S)-11和(R)-12可分别以(S)-1和(R)-1作为原料高效地合成。(S)-11和(R)-12参与的加成反应可以得到很好的手性控制,经Michael加成、保护基消除并环化两步反应,以69%的总产率和>19/1的非对映选择性得到稠合的四环中间体1313再进行还原和酸化,以1 g规模得到(-)-sparteine的硫酸盐产物。

图3. (-)-sparteine的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


Peter O'Brien教授报道了天然产物(-)-sparteine及其结构类似物的克级规模全合成,产物的立体构型得到了很好的控制。该方法大大降低了sparteine及其类似物的商品化成本,为拓展该类结构在不对称催化合成中的应用奠定了重要的基础。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Gram-Scale Synthesis of the (-)-Sparteine Surrogate and (-)-Sparteine

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201710261


导师介绍

Peter O'Brien

http://www.x-mol.com/university/faculty/45003


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