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内酯构建方法之“琅琊榜”

内酯(Lactone),分子内羧基和羟基脱水缩合而成的环状化合物,对于有机亲们和药化亲们来说太熟悉了。内酯化合物也与人们日常生活密切相关,美食中就有内酯豆腐(用葡萄糖酸-δ-内酯为凝固剂生产的豆腐)营养鲜美,抗生素中也有大环内酯疗效显著,那些冠以霉素类的抗生素药物大多具有大环内酯结构,如14元大环内酯类,包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素;15元环大环内酯类,包括阿奇霉素;16元环大环内酯类,包括麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素等。


在活性天然产物中,内酯结构也具有多样性,小到4元环内酯,大到60元环内酯。大环内酯类天然产物曾一度是全合成的热点,虽然现在人们合成大环内酯类天然产物所用方法基本就是不对称Aldol反应、RCM反应以及金属催化的偶联反应等。看似简单,实则不然,大环内酯无论是在理论上还是实际上都存在着合成挑战。理论上由于熵效应和焓效应都是不利的,又存在跨环作用使得大环内酯具有较大张力,尤其是8、9元环内酯是极难合成的。在实际操作中,大环内酯化反应需要在极低的浓度下进行,否则容易聚合。好在经过几代有机合成化学家的努力,在大环内酯的构建中涌现出了一大批经典的方法,小编在这里给大伙儿盘点下内酯构建方法的“琅琊榜”。

图片来源:电视剧《琅琊榜》


总体来说,内酯的构建有以下几类方法:通过碳氧键形成构建内酯的方法,包括羧基端活化和羟基端活化;先形成酯键再通过碳碳键形成构建内酯的方法;还包括一些其它方法如重排反应、插羰反应等。下面我们一一介绍。


一,羧基端活化


对于通过羧基端活化构建内酯的方法,犹如“琅琊榜”中的江左盟,方法众多,常用的也较多。诸如形成硫酯、混合酸酐、碳二亚胺结构等。


形成硫酯活化羧基端的主要是Corey-Nicolaou反应及其改进版,该反应条件温和,操作简便,产率良好,而且可以通过加入Lewis酸来提高反应产率,缺点在于硫酯味道不愉快,大量时产生过多的三苯氧磷不利于纯化。

通过一些特殊试剂来活化羧基端的主要是CC试剂、Mukaiyama盐、磷试剂等。CC试剂就是三聚氰基氯,反应后形成了尿的结构。亲们,是否似曾相识呢,当把氯换成胺基的时候就成了“臭名昭著”的三聚氰胺了。

形成混合酸酐的主要包括Yamaguchi大环内酯化和形成新戊酸酐、对硝基苯甲酸酐等。Yamaguchi大环内酯化用的是2,4,6-三氯苯甲酰氯,反应产率高,操作简便,普适性好,缺点在于试剂比较昂贵。

生成碳二亚胺结构的主要是Keck反应及其改进版,标配就是DCC、DMAP或者EDCI、DMAP等,一般用EDCI的较多,因为反应后试剂成盐,通过水洗就可以除去,这在酰胺键的形成中也常常用到。

其它羧基端活化还包括通过缩环酯交换等,通过张力释放,踢走小分子,一个变多个,熵增推动反应进行。


二,羟基端活化


通过羟基端活化主要包括碘代内酯化反应、Mitsunobu反应等。碘代内酯化反应或者溴代内酯化是从羧酸出发构建内酯的常用方法,在5、6元环内酯的构建中也经常见到。


三,碳碳键形成


通过碳碳键形成反应则是先分子间反应生成酯键,再通过RCM反应、SmI2介导的反应等关环来构建内酯的。


四,其它方法


基础有机化学中都学习过,酮化合物在过酸的氧化下会生成内酯,这也是大环内酯构建的一种思路。其它如扩环反应、DA反应、重排反应等也都可以用于内酯的构建。

之前我们在介绍美女有机化学家的时候点击这里阅读就介绍过White教授也发展了通过碳氢键氧化的方法来构建内酯,产率良好,并且高效地用于红霉素的构建。

北京大学杨震教授也发展了插羰内酯化的方法学用于五六元环内酯的构建,并用于多个天然产物的合成中。

2014年,普渡大学的代明骥课题组(代明骥的本科导师为杨震教授)也发展了通过插羰酯基化的方法构建了大环内酯,并将其用于了天然产物全合成,这篇文章也曾被亮点介绍,无疑为内酯的构建榜上又添一名。

大环内酯类天然产物的合成热潮已经过去,但只要能够发展出新的方法构建内酯,仍然可以做出精彩的化学。内酯单从结构上看,可以看做是酮羰基旁边插入氧,这是Baeyer-Villiger氧化,已经发展成熟;如果看做是醚或者羟基旁边插入羰基,这是插羰酯化反应,也发展成熟;如果看做是烃和二氧化碳呢,在二氧化碳化学不断发展的今天,亲们,敢不敢通过二氧化碳的活化来构建内酯呢?如果做到了,一定能在内酯构建方法“琅琊榜”上金榜题名。

(作者:普天同庆)


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