三齿鳌合配位的导向基团控制烯烃的区域选择性氢化官能化

导向基团定位过渡金属催化的偶联反应在最近几十年里得到了快速的发展，其中Pd(II)催化剂参与的C-H键活化和C-C键官能化反应引起研究者的广泛关注。对于Pd(II)催化烯烃的氢化官能化，反应过程中倾向于形成Pd金属杂五元环中间体，因此通常发生导向基团邻近位点的官能化，远程官能化过程则需要经历Pd金属杂六元环中间体。以往的研究发现，当形成五元环物种位阻较大时，Pd(II)催化剂可与烯烃形成Pd金属杂六元环中间体，而通过导向基团或配体调控环金属化选择性的方法目前鲜有报道。

2016年，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Keary Engle教授报道了8-氨基喹啉（AQ）作为导向基团，Pd(II)催化3-丁烯酸衍生物参与的烯烃双官能化反应。反应中经历Pd金属杂五元环中间体，进而发生亲核试剂的γ-选择性加成。当作者将该催化体系拓展到底物4-戊烯酸时，由于反应过程中很难形成Pd金属杂六元环中间体，其结果并不理想，最终仅得到11%的目标产物，并伴随着β-H消除及烯烃异构化等副反应发生。底物在发生β-H消除时，过渡金属中心需要形成空配位点接受负氢离子的配位，他们设想在底物中引入一种对催化中心三齿鳌合配位的导向基团来抑制这一过程，同时对Pd金属杂六元环物种加以稳定。与此同时，他们还需要考察第三个配位点的电子及空间特性，以确保鳌合过程可逆进行。

Keary Engle教授。图片来源：TSRI

最近，他们又设计了一种三齿鳌合配位的导向基团，在Pd(II)催化4-戊烯酸的双官能化过程中可以有效稳定热力学及动力学均不利的Pd金属杂六元环中间体，成功实现了底物4-戊烯酸的远程官能化。除此之外，烯丙基醇、高烯丙基胺以及双高烯丙基胺等也可以顺利地参与反应。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。

图1. 三齿鳌合配位的导向基团稳定Pd金属杂六元环中间体。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先合成了一系列含有不同双齿、三齿鳌合配位导向基团的4-戊烯酸衍生物，通过对不同导向基团的筛选，考察Pd(II)催化4-戊烯酸衍生物氢化官能团化的反应情况。含有AQ导向基团的底物IA参与反应仅得到13%的产物II，并伴随着大量β-H消除和烯烃异构化的副产物。双齿的PIP导向基团B修饰的底物参与反应时同样不理想。使用氨基酸衍生的三齿鳌合导向基团C-F时，目标产物的产率有所上升，β-H消除的副产物随之下降，但是仍然存在烯烃异构化的副产物。随后他们尝试将AQ的C2位引入芳香杂环构建三齿配体，最终发现2-吡啶取代的导向基团可以达到最优的效果，以97%的收率得到目标产物，副反应过程得到很好地抑制，而辅基2-吡啶基-8-氨基喹啉（PAQ）也可以方便地以克量级制备并循环使用。

图2. 导向基团的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们对底物的适用性进行了考察。羟基香豆素类衍生物在A反应条件下可以较高的收率得到目标产物（4a-4c），Meldrum酸会原位水解得到相应的脱羧产物4d，1,3-双羰基化合物在B反应条件下可以较好地兼容（4e），贫电子和富电子的（杂）芳香烃亲核试剂都能顺利地参与反应（4f-4l），烯烃脂肪链上的α、β-取代基对反应也没有明显影响（4m-4n）。除此之外，内烯烃以及烯丙醇衍生物也适用于该反应体系（4o-4q）。反应后导向基团也可以通过6 M的HCl轻松消除。

图3. 底物普适性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们进一步拓展底物的适用范围，考察高烯丙基胺是否可以参与烯烃的氢化官能化过程。通过导向基团的筛选，他们发现2,2'-联吡啶胺（PPA）是最理想的导向基团，并且可以方便地以克量级进行大规模制备。在最优条件下，反应可以82%的收率得到7a。该反应具有良好的底物适用性，N-甲基吲哚与4-戊烯酸衍生物不发生反应，但能与高烯丙基胺以中等的收率反应得到7f。他们还发现，PAQ与PPA两种导向基团可以引导底物高烯丙基胺分别发生不同区域选择性的官能化，使用PAQ导向基团对L-烯丙基甘氨酸进行修饰，反应可以得到60%的反马氏加成产物；而使用PPA时却得到88%的马氏加成产物。

图4. 高烯丙基胺底物适用性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

对比AQ与PAQ作为导向基团修饰3-丁烯酸衍生物参与烯烃的氢化官能化反应，作者认为PAQ导向基团辅助参与亲核钯化时，相比于5-5-5型的Pd金属杂环状中间体，形成5-5-6型的三环中间体可以更好地释放环张力，在热力学上更稳定。

图5. 导向基团控制的3-丁烯酸衍生物的区域选择性氢化官能化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们对反应机理进行了深入的研究。烯烃6与化学计量的Pd(OAc)₂在MeCN中反应，可以86%的收率得到络合物15，作者通过理论计算得出这一过程将释放17.1 kcal/mol的能量，比以往报道的双齿配体与过渡金属中心结合所释放的能量更高；随后15与4-羟基香豆素反应，并未观察到亲核钯化的烷基Pd(II)物种17，而是直接得到去钯质子化的产物18。对于AQ导向基团，亲核钯化在室温下即可发生，但是需要加热才能完成进一步的质子化；而对于PPA，两步过程都可以在室温条件下进行。当18作为预催化剂、1,3-环戊二酮作为亲核试剂参与反应时，能以79%的收率得到产物7c，并且还伴随着7%的7a，由此说明18参与催化循环，催化过程中同时会发生配体交换。他们还对AQ及PQA导向基团修饰的底物参与反应时发生β-H消除与分子内去钯质子化过程的能量进行计算，当使用PQA作为导向基团时，氢化官能团化的反应途径具有更低的能垒；而对于AQ导向基团，则更易于发生β-H消除。最终，他们推测反应可能的催化循环为：Pd(II)催化剂与底物配位，并作为π-Lewis酸活化烯烃，随后发生亲核钯化，形成5-5-6型的Pd金属杂环状中间体17，17通过分子内去钯质子化得到中间体18，Pd催化剂解离得到目标产物，同时完成催化循环。

图6. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Keary Engle教授设计了一种三齿鳌合配位的导向基团，可以有效稳定Pd金属杂六元环中间体，实现了Pd(II)催化剂作用下4-戊烯酸、烯丙基醇、高烯丙基胺等一系列底物的远程氢化官能化。该反应具有良好的底物适用性，为进一步发展导向基团调控实现底物区域选择性的官能化奠定了基础。

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Tridentate Directing Groups Stabilize 6‑Membered Palladacycles in Catalytic Alkene Hydrofunctionalization

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 15576, DOI: 10.1021/jacs.7b08383