肿瘤转移的器官亲和性：重新梳理种子-土壤假说

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肿瘤转移是癌症发展过程中最致命的阶段并且导致了癌症引起的绝大部分死亡病例【1】。通过临床观察，人们发现了肿瘤转移有器官特异性，称为“器官亲和性（organotropism）”。即不同类型的肿瘤倾向于转移到不同的器官，例如前列腺癌主要转移到骨，葡萄膜黑色素瘤通常转移到肝脏【2】。同一种癌症的不同亚型也会有不同的亲器官性，例如腔上皮型乳腺癌很大一部分转移到骨，然而三阴型乳腺癌更容易转移到内脏器官【3】。因此，阐明肿瘤转移器官亲和性的机制可以帮助发现新的治疗靶点和方案。

近日，美国贝勒医学院张翔教授（第一作者为高阳博士）在Developmental Cell 杂志上发表综述Metastasis Organotropism: Redefining the Congenial Soil，总结了有关于肿瘤转移器官亲和性的近期研究，包括肿瘤内在因子、器官的特异性以及肿瘤细胞与器官之间的互作。对器官的代谢变化，免疫环境和上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition , EMT）这三个方面的深入了解可能会开启有关肿瘤转移亲器官性的新的研究方向。

Stephen Paget早在1889年就提出了种子与土壤假说，即某些肿瘤细胞（种子）会转移定殖在有合适生长环境的器官（土壤）。过去几十年的研究极大地促进了我们对于种子与土壤假说在分子和细胞层面上的理解。这篇综述从血流循环模式、肿瘤内在因子、器官微环境和肿瘤细胞与器官微环境的互作等方面总结了四个最常被转移的器官（骨，肝脏，肺，脑）的相关研究。

作者们归纳指出了：

（1）通过种子预筛选或者形成预转移微环境，肿瘤器官亲和性转移可能在肿瘤细胞扩散之前就已经形成。这些机制可能解释了为什么肿瘤器官亲和性转移经常与原发肿瘤的特异性基因表达相关；

（2）特定的趋化因子和吸附因子会促进弥散性肿瘤细胞停留在一些器官里。这个过程可能模拟了免疫细胞定位目标器官；

（3）不同器官的血管结构对于肿瘤细胞外渗有不同的要求。比如说，有些复杂的血管构造会选择性地使某些能够突破血管上皮连接的肿瘤细胞通过；

（4）器官里的特殊细胞群及其产生的分泌物和胞外基质会决定到达该器官的肿瘤细胞的初始命运。值得注意的是，即使在同一种组织里，不同的微环境有可能导致截然不同的境遇。因此，精准定位分析不同器官里的微环境非常重要，尤其是对于理解肿瘤细胞早期定殖这个过程；

（5）肿瘤细胞挟持正常细胞并改变微环境的能力决定了它们是否可以建立明显的转移灶。肿瘤细胞与携带肿瘤细胞微环境之间的互作可能导致彼此相互促进的恶性循环，使其难以治愈；

（6）最后，种子（肿瘤细胞）与土壤（特定器官）之间的互作是动态变化着的，并且可以在定殖过程中不停的进化。

近期的研究进展表明器官的代谢变化与肿瘤转移器官亲和性密切相关。例如，骨的重构建过程会释放大量的营养因子并促进可以利用这些因子的肿瘤细胞转移到骨里去。转移到肝脏里的癌细胞可以利用肝脏里丰富的糖原进行大量的糖酵解。肺转移的肿瘤细胞会发展出抗氧化的能力，从而在富氧的肺中生存。而转移到大脑里的肿瘤细胞经常可以利用大脑里特定的代谢产物产生能量，因为大脑里缺乏葡萄糖来源。

免疫细胞在肿瘤转移过程中起着重要作用。肿瘤细胞在转移的过程中要逃避免疫细胞的识别。一旦肿瘤细胞成功的定殖在目标器官里，它们可以改造该器官的固有免疫细胞，并且招募新的免疫抑制细胞来帮助自己。不同器官有不同的免疫环境（包括固有免疫细胞，髓细胞，淋巴细胞），从而使不同的肿瘤细胞存活并建立转移灶，导致肿瘤转移亲器官性的产生。

上皮-间质转化在肿瘤转移过程中起着十分重要的作用。但是，最近的研究表明，上皮-间质转化有可能与肿瘤转移器官亲和性有关。P120CTN是一个稳定上皮钙粘蛋白的重要因子，并在上皮-间质转化中起到重要的作用。缺失P120CTN的胰腺癌细胞只能转移到肺，而有至少一个拷贝的P120CTN的胰腺癌细胞既能转移到肺，也能转移到肝脏。而且上皮-间质转化还可以通过调节器官的代谢及免疫环境来影响肿瘤转移亲器官性。

总之，对于微环境，肿瘤免疫和代谢的相关研究将极大的促进我们对于肿瘤转移亲器官性的理解并帮助我们有针对性的建立新的治疗方案。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.04.012

1. Chaffer, C.L., and Weinberg, R.A. (2011). A perspective on cancer cell metastasis.Science331, 1559–1564.

2. Nguyen, D.X., Bos, P.D., and Massague´ , J. (2009). Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization.Nat. Rev. Cancer9, 274–284.

3. Chen, W., Hoffmann, A.D., Liu, H., and Liu, X. (2018). Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis.NPJ Precis. Oncol.2, 4.