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Dna2 nuclease deficiency results in large and complex DNA insertions at chromosomal breaks
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2018-12-01 , DOI: 10.1038/s41586-018-0769-8 Yang Yu 1 , Nhung Pham 1 , Bo Xia 2, 3, 4 , Alma Papusha 1 , Guangyu Wang 2, 3, 4 , Zhenxin Yan 1 , Guang Peng 5 , Kaifu Chen 2, 3, 4 , Grzegorz Ira 1
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2018-12-01 , DOI: 10.1038/s41586-018-0769-8 Yang Yu 1 , Nhung Pham 1 , Bo Xia 2, 3, 4 , Alma Papusha 1 , Guangyu Wang 2, 3, 4 , Zhenxin Yan 1 , Guang Peng 5 , Kaifu Chen 2, 3, 4 , Grzegorz Ira 1
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Insertions of mobile elements1–4, mitochondrial DNA5 and fragments of nuclear chromosomes6 at DNA double-strand breaks (DSBs) threaten genome integrity and are common in cancer7–9. Insertions of chromosome fragments at V(D)J recombination loci can stimulate antibody diversification10. The origin of insertions of chromosomal fragments and the mechanisms that prevent such insertions remain unknown. Here we reveal a yeast mutant, lacking evolutionarily conserved Dna2 nuclease, that shows frequent insertions of sequences between approximately 0.1 and 1.5 kb in length into DSBs, with many insertions involving multiple joined DNA fragments. Sequencing of around 500 DNA inserts reveals that they originate from Ty retrotransposons (8%), ribosomal DNA (rDNA) (15%) and from throughout the genome, with preference for fragile regions such as origins of replication, R-loops, centromeres, telomeres or replication fork barriers. Inserted fragments are not lost from their original loci and therefore represent duplications. These duplications depend on nonhomologous end-joining (NHEJ) and Pol4. We propose a model in which alternative processing of DNA structures arising in Dna2-deficient cells can result in the release of DNA fragments and their capture at DSBs. Similar DNA insertions at DSBs are expected to occur in any cells with linear extrachromosomal DNA fragments.A deficiency of Dna2 causes duplication of DNA fragments and their insertion into the genome at double-stranded breaks in yeast.
中文翻译：
Dna2 核酸酶缺乏导致染色体断裂处大而复杂的 DNA 插入
在 DNA 双链断裂 (DSB) 处插入移动元件 1-4、线粒体 DNA5 和核染色体片段 6 会威胁基因组完整性，并且在癌症中很常见 7-9。在 V(D)J 重组位点插入染色体片段可以刺激抗体多样化10。染色体片段插入的起源和阻止这种插入的机制仍然未知。在这里，我们揭示了一种酵母突变体，它缺乏进化上保守的 Dna2 核酸酶，它显示长度约为 0.1 到 1.5 kb 的序列频繁插入到 DSB 中，其中许多插入涉及多个连接的 DNA 片段。对大约 500 个 DNA 插入片段的测序表明它们来自 Ty 逆转录转座子 (8%)、核糖体 DNA (rDNA) (15%) 和整个基因组，偏好脆弱区域，例如复制起点、R 环、着丝粒、端粒或复制叉障碍。插入的片段不会从其原始位点丢失，因此代表重复。这些重复取决于非同源末端连接 (NHEJ) 和 Pol4。我们提出了一个模型，其中 Dna2 缺陷细胞中出现的 DNA 结构的替代加工可导致 DNA 片段的释放和它们在 DSB 处的捕获。预计在任何具有线性染色体外 DNA 片段的细胞中都会发生类似的 DNA 插入 DSB。Dna2 的缺乏会导致 DNA 片段的重复以及它们在酵母双链断裂处插入基因组中。插入的片段不会从其原始位点丢失，因此代表重复。这些重复取决于非同源末端连接 (NHEJ) 和 Pol4。我们提出了一个模型，其中 Dna2 缺陷细胞中出现的 DNA 结构的替代加工可导致 DNA 片段的释放和它们在 DSB 处的捕获。预计在任何具有线性染色体外 DNA 片段的细胞中都会发生类似的 DNA 插入 DSB。Dna2 的缺乏会导致 DNA 片段的重复以及它们在酵母双链断裂处插入基因组中。插入的片段不会从其原始位点丢失，因此代表重复。这些重复取决于非同源末端连接 (NHEJ) 和 Pol4。我们提出了一个模型，其中 Dna2 缺陷细胞中出现的 DNA 结构的替代加工可导致 DNA 片段的释放和它们在 DSB 处的捕获。预计在任何具有线性染色体外 DNA 片段的细胞中都会发生类似的 DNA 插入 DSB。Dna2 的缺乏会导致 DNA 片段的重复以及它们在酵母双链断裂处插入基因组中。
更新日期：2018-12-01
中文翻译：
Dna2 核酸酶缺乏导致染色体断裂处大而复杂的 DNA 插入
在 DNA 双链断裂 (DSB) 处插入移动元件 1-4、线粒体 DNA5 和核染色体片段 6 会威胁基因组完整性，并且在癌症中很常见 7-9。在 V(D)J 重组位点插入染色体片段可以刺激抗体多样化10。染色体片段插入的起源和阻止这种插入的机制仍然未知。在这里，我们揭示了一种酵母突变体，它缺乏进化上保守的 Dna2 核酸酶，它显示长度约为 0.1 到 1.5 kb 的序列频繁插入到 DSB 中，其中许多插入涉及多个连接的 DNA 片段。对大约 500 个 DNA 插入片段的测序表明它们来自 Ty 逆转录转座子 (8%)、核糖体 DNA (rDNA) (15%) 和整个基因组，偏好脆弱区域，例如复制起点、R 环、着丝粒、端粒或复制叉障碍。插入的片段不会从其原始位点丢失，因此代表重复。这些重复取决于非同源末端连接 (NHEJ) 和 Pol4。我们提出了一个模型，其中 Dna2 缺陷细胞中出现的 DNA 结构的替代加工可导致 DNA 片段的释放和它们在 DSB 处的捕获。预计在任何具有线性染色体外 DNA 片段的细胞中都会发生类似的 DNA 插入 DSB。Dna2 的缺乏会导致 DNA 片段的重复以及它们在酵母双链断裂处插入基因组中。插入的片段不会从其原始位点丢失，因此代表重复。这些重复取决于非同源末端连接 (NHEJ) 和 Pol4。我们提出了一个模型，其中 Dna2 缺陷细胞中出现的 DNA 结构的替代加工可导致 DNA 片段的释放和它们在 DSB 处的捕获。预计在任何具有线性染色体外 DNA 片段的细胞中都会发生类似的 DNA 插入 DSB。Dna2 的缺乏会导致 DNA 片段的重复以及它们在酵母双链断裂处插入基因组中。插入的片段不会从其原始位点丢失，因此代表重复。这些重复取决于非同源末端连接 (NHEJ) 和 Pol4。我们提出了一个模型，其中 Dna2 缺陷细胞中出现的 DNA 结构的替代加工可导致 DNA 片段的释放和它们在 DSB 处的捕获。预计在任何具有线性染色体外 DNA 片段的细胞中都会发生类似的 DNA 插入 DSB。Dna2 的缺乏会导致 DNA 片段的重复以及它们在酵母双链断裂处插入基因组中。
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