Graphene oxide (GO) has recently emanated as a promising material in cancer treatment. To unveil the underlying mechanisms of microRNAs (miRNAs) and potential target genes involved in GO cytotoxicity, we firstly compiled GO-related miRNAs and genes in human cancer cell lines treated with GO from public databases and published works. Besides miRNAs as post-transcriptional regulators of gene expression, transcription factors (TFs) are also the main regulators at the transcriptional level. In the following, we explored the regulatory relationships between miRNAs, target genes, and TFs. Thereafter, a gene regulatory network consisting of GO-responsive miRNAs, GO-responsive genes, and known human TFs was constructed. Then, 3-node regulatory motif types were detected in the resulting network. Among them, miRNA-FFL (feed-forward loop) was identified as a significant motif type. A total of 184 miRNA-FFLs were found and merged to generate a regulatory sub-network. Pathway analysis of the resulting sub-network highlighted adherens junction, focal adhesion, and TGFβ signaling pathways as the major pathways that previous studies demonstrate them to be the affected pathways in GO-treated cells. Functional investigations displayed that miRNAs might be involved in the control of apoptosis through disruption of cell adhesion in response to cytotoxicity. Moreover, GO-cell interactions can lead to miRNA targeting of genes (i.e. Rac1 and RhoA) involved in the cytoskeleton assembly process. These specific toxic properties support biomedical applications of GO, especially for cancer therapy.

中文翻译：

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破解与氧化石墨烯细胞毒性相关的转录因子-microRNA-靶基因调控网络

氧化石墨烯（GO）最近作为一种有前途的癌症治疗材料而散发出来。为了揭示microRNA（miRNA）的潜在机制和参与GO细胞毒性的潜在靶基因，我们首先从公共数据库和已发表的作品中，对GO处理的人类癌细胞系中的GO相关miRNA和基因进行了编译。除了miRNA作为基因表达的转录后调节剂外，转录因子（TFs）还是转录水平上的主要调节剂。在下文中，我们探索了miRNA，靶基因和TF之间的调控关系。此后，构建了一个基因调控网络，该基因调控网络由GO响应miRNA，GO响应基因和已知的人类TF组成。然后，在所得网络中检测到3节点调控基序类型。其中，miRNA-FFL（前馈环）被鉴定为重要的基序类型。总共发现了184个miRNA-FFL，并将其合并以生成一个监管子网络。最终子网的路径分析突出了粘附连接，局部粘附和TGFβ信号通路，这是先前研究证明它们是GO处理细胞中受影响的主要途径。功能研究表明，miRNA可能通过破坏细胞粘附响应细胞毒性而参与细胞凋亡的控制。此外，GO细胞相互作用可以导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。总共发现了184个miRNA-FFL，并将其合并以生成一个监管子网络。最终子网的路径分析突出了粘附连接，局部粘附和TGFβ信号通路，这是先前研究证明它们是GO处理细胞中受影响的主要途径。功能研究表明，miRNA可能通过破坏细胞粘附响应细胞毒性而参与细胞凋亡的控制。此外，GO细胞相互作用可以导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。总共发现了184个miRNA-FFL，并将其合并以生成一个监管子网络。最终子网的路径分析突出了粘附连接，局部粘附和TGFβ信号通路，这是先前研究证明它们是GO处理细胞中受影响的主要途径。功能研究表明，miRNA可能通过破坏细胞粘附响应细胞毒性而参与细胞凋亡的控制。此外，GO细胞相互作用可以导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。TGFβ和TGFβ信号通路是先前研究证明它们是GO处理细胞中受影响的主要途径。功能研究表明，miRNA可能通过破坏细胞粘附响应细胞毒性而参与细胞凋亡的控制。此外，GO细胞相互作用可以导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。TGFβ和TGFβ信号通路是先前研究证明它们是GO处理细胞中受影响的主要途径。功能研究表明，miRNA可能通过破坏细胞粘附响应细胞毒性而参与细胞凋亡的控制。此外，GO细胞相互作用可导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。GO细胞相互作用可导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。GO细胞相互作用可导致miRNA靶向细胞骨架组装过程中涉及的基因（即Rac1和RhoA）。这些特定的毒性特性支持GO的生物医学应用，尤其是用于癌症治疗。